キーポイント
覚せい剤、ヘロイン、コカインなどの違法薬物と、アルコールは特に有害だと判断された。
オピオイドを含む処方薬（米国、カナダ、オーストラリアとは対照的）およびガバペンチノイドを含む非オピオイド鎮痛薬は、有害性が低いと判断された。
現行の法律は、これらの有害性ランキングとはやや矛盾している。
はじめに
習慣性精神作用物質の乱用は，使用者だけでなく，地域や社会の非使用者に対しても健康や社会に悪影響を与えるという特徴がある（1, 2）。 DSM-5では，様々な物質関連の依存と中毒の状態が定義され（3），ICD-10コーディングでは，アルコール，タバコ，アヘン，コカイン，覚せい剤，幻覚剤，鎮静剤及び催眠剤，大麻及びカナビノイド，揮発性溶剤に関する明確な精神及び行動の障害が反映されています（4）。
過去15年間、イングランド(5)、オランダ(6)、スコットランド(7)、フランス(8)、そして最近ではオーストラリア(9)において、医学および医学以外の中毒専門家によって、様々な中毒性物質の健康および社会的害の相対的可能性が判断されてきた。 様々な物質の平均的な総合有害性は、通常、複数の判断に基づく分析（5、9）、または有効な健康・社会的側面を用いた「アドホック」評価（6-8）に依存した相対ランキングで報告されている（5）。 これらのランキングは、物質の相対的な規制や管理に関する立法や法執行の優先順位と必ずしも一致しておらず、アルコールは全体的な有害性と管理努力の間の不一致の典型例である（5-9）。 この不調和を最初に示したのはNuttらである（5）。
2014年には、EU21カ国の医療・非医療の依存症専門家40人のグループが同じ結論に達した（10）。 この調査では20物質が対象となった(10)。 この間、他の欧米諸国と同様に、ドイツでも物質乱用の傾向のパターンや政治的枠組みの状況が変化しており、特に
– 主にチェコに隣接する地域で覚せい剤の乱用が増加している（11-13）
– 新精神薬（NPS）、特に合成カナビノイドや興奮剤（主にカティノン）の多量出現が増加している（12-14）
-1.
– ヘロイン/モルヒネ、オピオイド含有鎮痛薬、非オピオイド、合成オピオイド、麻薬、アンフェタミン、アンフェタミン誘導体、メタンフェタミン、NPSによる死亡過剰摂取が増加しており、メタドンやブプレノルフィンなどのオピオイド依存治療薬による過剰摂取死亡は減少している (11, 15)。
– 精神病や中毒のリスクを高める高活性の大麻製品の入手可能性の増加(11, 13, 16, 17)
– 医療用大麻とカンナビノイドの医療処方への合法化 (18) これらの進展を踏まえ，ドイツやその他の国でよく誤用されている物質，またわが国であまり使用されていないがすでに出現している物質からの健康・社会被害の評価を更新しようとした (11, 12)。 その中で、合成カンナビノイド(14)を初めて有害性ランキングに含めました。 また、静脈麻酔薬のプロポフォール（19）や、非オピオイド系鎮痛薬（NOA）、すなわちガバペンチノイド、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）、フルピルチン、トリプタン（20-24）についても有害性ランキングの指標調査を実施した。 NOAをオピオイド鎮痛薬と一緒に評価に含めることにしたのは、ガバペンチンやプレガバリン（ガバペンチノイド）が最近、依存症医療の焦点になったからである。 この10年間で、いくつかのファーマコビジランス・データベース、集団ベースの研究および症例報告により、特にオピオイドとの併用において、その潜在的な乱用責任と致命的な過量服用への寄与が指摘されている（22, 23）。 NSAIDsは一般的に非中毒性であると考えられているが、最近の症例報告（25、26）や疫学的データ（27、28）、臨床データ（24）からは、この従来の考え方に安全性に関する懸念が提起されている。 他のNOAsも、例えばフルピルティン（21）やトリプタン（20）のように、乱用や依存性の可能性を示している。 したがって、我々は、この種の研究で初めて、前述のNOAsも含めることが賢明であると考えた。 3073>
方法
この横断的質問紙調査は、2つの連続したステップ（調査1および調査2、下記参照）からなり、ドイツの中毒医学専門家に定量的質問紙を書面にて配布した。 これらの専門家は，ドイツの中毒学会やカンファレンスで募集された。 さらに、ドイツの薬物依存症治療施設の責任者40名に電子メールで質問票を送付し、影響力のある地域で他の依存症医学の専門家に配布するよう依頼した。 アンケートは、(i)専門医、すなわち少なくとも1つの医学専門分野の特別な専門知識を持ち、(ii)物質使用障害（SUD）治療分野の三次医療病院で5年以上働いている医師が記入したものだけを分析対象とした。 専門家の身元は、年齢、性別、専門分野、職業経験年数、SUDの三次医療における勤務年数、職業上の主な仕事（急性期病院またはリハビリテーション病院）に関する情報を除いて匿名とした（表1）
Table 1. 参加者の特徴.
第1回調査は2016年3月から2017年9月まで実施し、5つの次元（使用者への身体的害、使用者への心理的害、使用者への社会的害、他人への身体・心理的害、他人への社会的害）で33物質の平均害を評価した.第1回調査は2016年3月から2017年9月まで実施した。 補足図1に示すように、これらの次元は、この種のいくつかの研究（5、9、10）で検証されている16の基準によって定義された（補足資料-方法セクション参照）。 ユーザーへの総合的な被害は3次元（身体的、心理的、社会的）、他者への総合的な被害は2次元（身体的&心理的、社会的）で構成した（詳細は補足図1を参照のこと）。 評価は5段階評価（「無害」から「極めて有害」まで）で行った。
質問票は122名の医師から返送され、その中から21名の専門家が対象基準を満たさないため101名が評価対象となった。 医師は、物質を評価するかどうかを自分で決めることができ、評価した各物質について専門的な経験（「全くない/少ない」、「中程度」、「多い」）を推定するよう指示された。 この情報は、評価の妥当性を評価し、定義された除外基準を確認するために必要なものでした。 その結果、アヤワスカ、カト、クラトムという物質は害の評価から除外しなければならなかった（補足図2、3）
2回目の調査（図1の総合的な害を決定する次元の重み付け）は、前述のドイツの薬物依存症治療センター長40人へのメールからのみ募集したコホート2によって2017年9月から2018年5月まで実施されました。 この追跡調査は、最初の調査がかなり包括的であったため、2つの調査を組み合わせるとコホート1の回答者に過度の負担をかける可能性が高いと判断され、返信枠を減らしてその後実施されたものである。 第2回調査は、第1回調査で使用した向精神薬の総合的な有害性の構成に関わる5つの次元のそれぞれの相対的な重み（0から1の間の割合）を推定するよう参加者に求めた。 返送された36枚の質問票のすべてが対象となった。 36人の専門家が各次元に与えた相対的な重みの平均値を用いて、各物質の総合的な有害性を算出しました（図1）。 残りの30物質の総合的な有害性の計算の詳細と、前回のEUランキング（図3）との比較を含む関連データの分析については、補足資料に記載しています
Figure 1. コホート1が0（「無害」）から4（「極めて有害」）までの尺度で評価した30物質の平均的な総合有害度（平均値および標準偏差）を、使用者への有害度と他者への有害度として示したものである。 5つの次元（補足図1、補足表1）の相対的寄与はコホート2によって重み付けされていた。
ランキングの妥当性は、まず総合的な有害性評価と5つの構成次元のいずれかの間の変動の大きさを評価することによって実行された。 総合的な危害評価と5つの個別評価のいずれかの次元で8ランク以上の差がある場合は、有意とみなし、妥当性の説明が必要とした（表2）。 また、調査によって得られた平均的な重みを、前回のEU調査のコンセンサスに基づく重み（補足表1）に置き換え、結果として得られた補足図9の物質ランクを図1のものと比較することにより、検証/感度試験を実施しました（補足表2）。 総合的な有害度ランクの妥当性チェック
Results
サンプルと参加者の経験
専門医は、SUD患者の三次医療に中央値15年（コホート1）、16.5年（コホート2）勤務していた。 4人に3人が急性期病院に勤務し、残りはリハビリテーションクリニックに勤務していた（表1）。
平均的な全体的有害性
5つの個別次元における専門家の評価を（補足図4-8）に示す。 総合的な有害性については、従来の乱用薬物、すなわちコカイン（「クラック」を含む）、メタンフェタミン、ヘロイン、およびアルコールが最も有害であると評価された。 NPS、すなわちカチノンや合成カンナビノイドは、有害度トップグループの下位に位置していた。 ケタミン、ベンゾジアゼピン、大麻、向精神性キノコ、LSD、ニコチン、オピオイド鎮痛薬は中位に位置していた。 メタドンとブプレノルフィン（いずれもドイツではオピオイド依存の維持療法に好まれている）は低い範囲に、メチルフェニデート（ドイツではADHDの治療に好まれている）とNOAは有害度ランキングの最低の範囲にあった。 NOAでは、ガバペンチン、プレガバリン（ガバペンチノイド）がフルピルティン、NSAIDs、トリプタンよりも有害とされた（図1）。
Difference Between Acute and Rehabilitation Hospital Raters?
Figure 2に示すように急性期病院とリハビリ病院の専門家の評価は非常に似ていた。 急性期病院（n=76、青曲線）とリハビリテーション病院（n=25、赤曲線）の専門医間の評価比較。
前回の欧州の分析との比較
今回のドイツの最新調査では、メタドン、ニコチン、大麻、アルコールは2014年のEU評価者（10）よりも有害度が低く、向精神薬キノコ、カチノン、エクスタシー、GHB、メタンフェタミン、クラックスはより有害と評価されています（図3参照）。
Figure 3. 乱用薬物の総合的な有害性に関する今回の評価と前回のEU評価（10）の相関（rs = 0.73）。
Plausibility Check and Sensitivity Test
平均的な総合有害度ランクと5つの健康・社会的側面ランクとの間で最も乖離が少なかったのは、伝統的違法薬物のクラック（およびその他のコカイン）、ヘロイン、メタンフェタミン、およびアルコールで、これらは有害度の面でも上位にランクされていました。 また、GHBやNPSは上位に、ケタミンは中位に、オピオイドは下位に、ほとんどのNOA（ガバペンチノイド、フルピルティン、トリプタン）は最下位にランクされている。 プロポフォール、大麻、ニコチン、NSAIDsについては、顕著な食い違いが見られた（表2）。 ニコチンや非ステロイド性抗炎症薬では、身体的有害性（前者はがん、脳卒中、冠動脈疾患、COPDなど、後者は消化管出血、腎臓疾患、心血管疾患など）が不釣り合いなため、これらの物質の不一致の大半を占めると思われる。 大麻の場合、ドイツの文献は、現在、身体的害は比較的低いという一般的な認識を反映しており、逆に使用者の心理社会的害は高いという認識であり、この二律背反が今回の不一致を裏付けている（29-31）。 ニコチン（そしておそらくプロポフォールもある程度）についての食い違いは、経験的証拠と異なる、使用者に対する心理的危害の予想外の低ランクに一部起因している可能性がある。 この潜在的な過小評価は、したがって、これらの特定の物質の総合的な有害性ランクの妥当性を脅かすかもしれない。
代わりに、比較感度テストとして、EU評価研究（10）のコンセンサスベースの重みを使用すると、結果として得られる総合有害性のランキング（補足図9）は、図1に示した我々の調査由来の重み付きランキングと非常に近いことが分かった（比較については補足表2参照）。
考察
我々のデータは、他の多くの国（5-10）で見られる、一般的な乱用薬物の専門家の有害度ランキングと麻薬法による規制との間の不一致の状況を裏付けるものであり、我が国で最も有害と判断されたアルコールに対する評価で最も顕著に証明された。 アルコールの使用・乱用が比較的多いこと（乱用頻度は低いがおそらくより危険な物質と比較して）は、その全体的な位置づけだけでなく、例えば、他人への害など、次元に応じた評価にも寄与しているようです。 同様に、ドイツではニコチンの使用が減少していること（過去10年ほどの間に、病院、教育施設、公共交通機関、レストラン、パブ、ディスコなど多くの公共の場でタバコの喫煙が禁止されたため）も、予想よりも低い有害度ランキングに寄与している可能性があります。 さらに、ニコチンの使用は、かなりの行動依存を引き起こす能力があるにもかかわらず、例えばアルコールや幻覚剤の使用とは対照的に、劇的な精神的影響をほとんど伴わないことも言及されるべきでしょう。 本研究は、様々なNOAsの害を、十分に特徴づけられた乱用物質の害と比較した最初の研究であり、予想通り、NOAsの害は従来の乱用物質の害よりもかなり低いことが確認された。 また、本研究は、合成カンナビノイドとプロポフォールを総合的な有害度ランキングに含めた初めての研究であり、使用者の心理教育、規制の検討、あるいは健康増進のための政治活動分野の定義に有益であると考えられる
NPS（cathinones and synthetic cannabinoids）は、ここではトップ有害度グループに割り当てられた。 政策立案者や臨床医は、NPS現象に関するさらなるデータ、例えば増加傾向にある関連する罹患率（32、33）や死亡率（33）から恩恵を受けるだろう。
2014年のEU評価（10）と比較すると、大麻、メタドン、ニコチンは有害性が低いと評価されており、クラック、メタンフェタミン、GHB、カチノン、エクスタシー、向精神性マッシュルームはより有害と見られている（図表3）。 大麻と幻覚剤（すなわち、ケタミン、向精神性キノコ、LSD）は、ベンゾジアゼピンやバルビツール酸と同程度の害があるとされた。 シロシビン（図1では向精神性キノコとして記載）とLSDは、精神疾患における治療の可能性が再浮上しており、その文脈では乱用の可能性は低いと思われることを述べておく（34）＜3073＞＜3329＞オピオイド鎮痛剤が有害薬物の上位になかったのは興味深い。 これはおそらく、（米国、カナダ、オーストラリアのような）「オピオイドの流行」が、ドイツや西ヨーロッパではまだ見られないという事実と関係があるかもしれません(35-38)。 本研究における処方オピオイドの有害度ランキングは比較的低く、非合法オピオイドのスティグマ化の高さとは対照的である。 これらの知見は、9人の専門家（英国8人、オランダ1人）による複数判断分析で、非医療用処方オピオイドの全体的な害は、注射されたストリートヘロインの半分以下であることが示唆されている（39）のと一致する。
メタドンは標準的なオピオイド鎮痛剤よりも害が少ないと評価されたが，この視点は，中毒医学の医師がメタドンを主に標準的なオピオイド依存維持療法と考え，この文脈で罹患率と死亡率を減らすことが繰り返し示されたことによって偏っているかもしれない(15)。 不正使用や乱用という文脈では、メタドンの害（例えば、無呼吸やトルサード・ド・ポアンツ死、中毒、転用）は、その上に位置する他のいくつかの薬物の害よりも明らかにかなり高いものである。 このことは、主観的評価に基づく薬物有害性ランキング研究の大きな限界を露呈している。なぜなら、医学的な文脈での治療適応がある薬物と、その文脈以外での不正使用・誤用との間の有害性を明確に区別することができない可能性があるためである。
我々の評価が、薬物使用の害について地方よりも大都市に偏っている可能性は否定できない。 また、薬物有害性認知に対するジェンダーの影響の可能性については、ここでは明示的に調査していない(40, 41)。 また、ドイツ中毒医学の専門家への転送を依頼し、受信者全員を追跡せずに質問票を送付したため、最終的に質問票を受け取った専門家の正確な数についての情報を提供することができない。 しかし、このようなやり方は、この種の研究では珍しいことではない(5)。 その他の制限としては、先行研究（5-10）と同様、本研究が代表性の厳格な要件を満たしているとは言い切れない点が挙げられる。 我々は、大規模かつ均質な研究グループ（すべて依存症医学を専門とする医師）を募集することで、主観性バイアスを減らすことを目指した。 しかし、研究当時、SUDの3次診療に5年以上の経験を持つ専門医がドイツで何人働いていたか、公式な統計は存在しない。 その数は250人から500人と推定されるため、今回のサンプルでは少数意見となる可能性がある。 ドイツでは、依存症医療の専門家は通常、精神科医か一般開業医である。 イギリス（5）、EU（10）、オーストラリア（9）の研究とは異なり、コンセンサス・フィードバックは行わなかった。 この追加ステップにより、調査参加者の合意の可能性が高まったかもしれないが(42)、コンセンサスベースの決定自体が主観性を排除するものではなく(43)、ベネフィット・リスク評価には「一律の方法」は存在しない(44)ので、この方針は見送ることにした。 さらに、先行するコンセンサスベースの研究では、異なる職種のアディクション専門家からなる小規模なサンプルを利用しており（5、9、10）、SUDの治療における経験の異質性は、我々の同質なグループよりもコンセンサスベースの決定戦略を必要とすると思われる。 オランダ（6）、スコットランド（7）、フランス（8）の研究グループと同様に、我々は、以前（5、10）および最近（9）の実証研究で利用された、有効な健康および社会的側面を用いて、「アドホック」評価を実施した。
NOAs、合成カンナビノイド、プロポフォールを新たに取り入れたこと以外に、本研究にはいくつかの長所がある。 (i)この種の研究では最大規模のサンプルを利用したこと、(ii)参加者のかなりの多次元的な依存症医療の経験、リハビリテーションクリニックの専門家の経験（図2）、ドイツでは心理社会的側面と結果に大きく焦点を当てている、(iii)以前のEU評価との比較（図3）、(iv) 現在の文献に違法薬物と合法薬のランキング比較の追加、などである。
この横断的なアンケート調査の結果は、ドイツの中毒医学専門家の観点から、様々な精神活性物質（処方鎮痛剤を含む）の使用／誤用から生じる平均的な全体的害（様々な健康・社会的側面からの構成害を含む）を更新するものです。 しかし、これらの相対的な総合ランキングは集団レベルのリスクに適用されるものであり、個人と状況の文脈、および個人の誤用の強度に依存して、ほぼすべての精神活性物質が非常に危険で有害な方法で使用され得ることを強調しておく必要がある＜3073＞＜207＞結論＜2599＞＜3329＞この研究は、ドイツの中毒医学専門家の、鎮痛剤を含む様々な精神活性物質の特定の健康と社会の次元の害と同様に平均の総合害の最新ランキングを示しています。 アルコールは，ヘロイン，コカイン，メタンフェタミン，GHB，NPS（合成カンナビノイド，カチノンなど）と並んで，最も有害な中毒性物質と推定された。 アルコールのリスクの高さは、多くの国と同様、ドイツの麻薬法とやや不一致がある。 大麻とケタミンはベンゾジアゼピン系と同レベルの中位に位置づけられた。 非オピオイド鎮痛剤、メチルフェニデート、オピオイドなど、治療に用いられる薬物は、全体として、現在のところ最も有害性が低いと推定された。
Data Availability Statement
本論文の結論を裏付ける生データは，著者らによって不当に保留されることなく入手可能である。
Author Contributions
UB：構想・設計。 MSp：データの解析。 UBとMSp：データの収集と解釈。 UB：論文の下書き。 3073>
利益相反
NSは、AbbVie, Camurus, Hexal, Janssen-Cilag, MSD, Medice, Mundipharma, Reckitt-Benckiser/Indivior, Sanofi-Aventis からいくつかの活動（例：諮問委員会メンバー、講演、原稿）に対して謝礼を受け取っています。 過去3年間、製薬会社が資金提供する臨床試験に参加。 TA はヤンセン・シラグ、メディセ、大塚ルンドベックから謝礼（例：諮問委員会メンバー）および／または教育助成金を受けている NW は（製品とは関係ない）講演の謝礼（ヤンセン・シラグ、ムンディファーマ、レキット-ベンキーザー／インディビオール）を受けている 過去3年間に製薬会社が資金を出す臨床試験に参加し、在宅Naloxone評価で公的資金（BayStMGP）の助成を受けている。 THはJanssen-Cilag, Amomed, Shire, Takeda, Servierからいくつかの活動（例：諮問委員会のメンバー、講演）に対して謝礼を受け取っている MSoは過去3年間、Amomed, Indivior, Camurusからコンサルタントとして活動、または講演料を受けている。 JRは、アッヴィ、カムラス、ギリアド、ヘキサル、インディヴィオール、サノフィ・アベンティスから、諮問委員会への参加、コンサルティング、講演の謝礼を受けている。 JKはBayer, Janssen, Lundbeck, Neuraxpharm, Otsuka Pharma, Schwabe, and Servierから学会講演の謝礼と旅費の支援を受けている。 また、Medtronic GmbHから治験責任医師主導治験のための財政支援を受けている。 3073>
残りの著者は、本研究が潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。
謝辞
コホート1の質問票作成にご協力いただいたJennifer Haverkemper, MSc（心理学）、データ入力とメンテナンスをしていただいたAnn-Christin Kanti, MDに心より感謝いたします。 また、EVK Castrop-Rauxelの精神医学・心理療法・精神療法科の秘書長であるGabriele Lührmannには、同僚との通信を整理してもらったことに感謝する。 また、このプロジェクトに快く時間を割いてくれた多くの医師に感謝する。
補足資料
この論文の補足資料は、オンラインで見ることができる。 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.592199/full#supplementary-material
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