Study selection
文献検索の結果を図1に示す。 MedlineとEMBASEのデータベースで検索した結果，193件の文献が得られた。 さらに、選択した論文の書誌を広範囲に検索したところ、44件の引用が見つかった。 同定された237の研究から、180の研究が、タイトル、要旨、および必要な場合は結果のセクションのざっとしたレビューの後に除外された。 残りの57件の論文については、全文を詳細に検討した。 残りの研究のうち40件が除外された。 11報は具体的な診断名が報告されていない、6報は組み入れ基準が狭すぎる、6報は結合型高ビリルビン血症のない患者を含む、6報はケースシリーズまたはコホート研究ではない、5報は以前に特定された疾患過程を持つ被験者を含む、2報は詳しい臨床評価を含まない、1報は組み入れ基準が曖昧、連続しない患者、他の選択した研究と同じ患者集団、サンプルサイズが10以下である、であった。 残りの17の研究がこのレビューを構成している。
Summary of Literature Search
研究の特性と結果
含める基準を満たす17件の研究は表1に示した通りであった。 これらの報告は、参加者数が20人から249人で、世界中のサンプル（米国、トルコ、英国、バングラデシュ、中国、スウェーデン、南アフリカ、イラン、ナイジェリア、オーストラリア、インド、タイ）を代表していた。 15の研究では単一施設から、2つの研究では全地域から被験者が集められました。 このレビューに含まれる患者数は1692人である。
研究別の乳児期共役高ビリルビン血症の病因はTable 2に示す通りである。 Humphreyらは「未熟児、敗血症、非経口栄養」の15例を報告した。 これらの症例は病因が特定できないため、「その他」のカテゴリーに分類された。 Toliaらは、胆汁性黄疸が6ヵ月後に消失したため、完全な診断的ワークアップを行わなかった被験者を除外した 。 Johnsonらは、胆道閉塞を認めたが「病気が重かったり、親が元々拒否していた」9名と、再検査に来なかった未診断の8名を除外している。 これらの17例はすべて今回のレビューに含まれ、「その他」に分類された。 Spivakは、「病気で搬送できないか、研究前に死亡したためスキャンを受けなかった」5人の被験者を除外した。 これらの被験者も含め、”その他 “と分類した。 MotalaらはTPN関連胆汁うっ滞を除外し、Danksらは胆管嚢胞を持つ被験者を除外した。 これらの著者にコンタクトを試みたが、うまくいかなかった。
Synthesis of results
infancy conjugated hyperbilirubinemiaの病因はプロセス別、十分なデータがある場合は特定の疾患体別にカテゴリー化した。 カテゴリー別の病因を表3に示す。 本調査の対象者1692名のうち、INHは440名（26.0％）、EHBAは438名（25.9％）、感染は194名（11.5％）と報告された。 乳児胆汁うっ滞性黄疸の原因として、あまり一般的でないカテゴリカルなものは以下の通りである。 TPN関連胆汁うっ滞（109例、6.4％）、代謝性疾患（74例、4.4％）、α1アンチトリプシン欠損症（70例、4.1％）、周産期の低酸素・虚血（62例、3.7％）、小葉間胆管欠損（42例、2.5％）、胆道嚢胞（36例、2.0％）。1 %），下垂体機能低下症／甲状腺機能低下症（33名，2.0 %），溶血（24名，1.4 %），発汗胆汁症候群（23名，1.4 %），PFIC（17名，1.0 %），Alagille症候群（16名，1.0 %）および嚢胞性繊維症（15名，0.9 %）であった． その他」に分類される診断は99名（5.9%）に認められ、表4に示した。
乳児期抱合型高ビリルビン血症と関連する特定の感染性病因は表5で示したとおりである。 194名のうち、CMVは65名（33.5％）であった。 次に多かったのは，敗血症（24.7％），先天性梅毒（10.8％），大腸菌性尿路感染症（9.8％）であった． 敗血症を発症した患者のうち，細菌性およびウイルス性の病因が特定されたのは，緑膿菌，ブドウ球菌，クレブシエラ菌，大腸菌，コッカッキーBおよびパラインフルエンザ3型の11例であった．
乳児期の抱合型高ビリルビン血症と関連する代謝異常は Table 6に示す通りである。 代謝性疾患と報告された74名のうち、ガラクトース血症は27名（36.5％）に確認された。 13名（17.6 %）が未定義の代謝性疾患であった。 グリコーゲン貯蔵病、チロシン血症、鉄貯蔵病はそれぞれ9.5、8.1、8.1 %を占めた。
Risk of bias across studies
研究サイズは20～249名、最大の研究は全標本の14.7％を占めていてプール結果の選択バイアスリスクを低減している。 対象者は12か国、5大陸にまたがっており、2つの研究では全地域から患者が集められ、残りの研究ではそれぞれ1つの臨床施設が扱われていた。 8つの施設は紹介施設であった。 研究のうち9件はプロスペクティブ、8件はレトロスペクティブであった。 5つの研究では、新生児肝炎から胆道閉鎖症を鑑別するための特定の診断技術に焦点が当てられていた
Tiker et alとIpek et alは、新生児集中治療室に入院した患者を研究した。 Tikerらでは、病因の有病率は、おそらくこの研究が生後1ヶ月未満の新生児を狭く含むため、他の研究とは異なっていた。
用語、例えば、「新生児肝炎」、「特発性新生児肝炎」、「胆汁性黄疸」、に関する曖昧さは複数の研究において遭遇していた …。 このレビューでは、基礎となる病因が見つからない場合、患者は特発性新生児肝炎に分類された。 Yachhaらは7名を新生児肝炎，11名を病因不明の新生児胆汁うっ滞性症候群に分類した。新生児肝炎の被験者はINHに再分類され，残りは本レビューで「その他」に再分類された。 Ipekらは、各被験者を単一の病因に分類したが、「大多数の乳児（80.4％）には、共役高ビリルビン血症の発症に寄与した可能性のある臨床障害が併存していた」と報告した。 Aanpreungらは、TPN関連胆汁うっ滞症患者46名を挙げていますが、このうち41名は未熟児であり、「低酸素、敗血症、薬剤性など他の原因も考えられるためTPNは唯一の原因ではない」と報告しています。 これらの46名は、著者がTPN関連胆汁うっ滞症として分類したものである。 同様に、Humphreyらは「敗血症と非経口栄養を伴う未熟児」15例を報告した。 また、Humphreyらは、「敗血症と非経口栄養を伴う未熟児」を15例報告しているが、これは複数の診断が組み込まれており、単一の診断を支持しないため、これらの被験者は「その他」に分類された。 Toliaらは、1人の被験者を新生児肝炎とTPN関連胆汁うっ滞の両方に分類している。 ダウン症は共役型高ビリルビン血症の原因として証明されてはいないが、4つの研究でその病因として挙げられている。 これらの症例では，複数の診断が同定された場合は，最も可能性の高い原因を用いて分類し，ダウン症が唯一の診断であった場合は，”その他 “に分類している。 Tikerらは、3人の被験者の病因をダウンズ症候群としたが、そのうち2人は甲状腺機能低下症と特発性新生児肝炎の診断を併発していた。 この2名については、同時診断に基づくカテゴリーに分類された。 Fischler らは、1 名の被験者の単独診断として Downs 症候群を挙げている。 Mowatらは、他の病因の証拠を持たない4人の被験者において、「染色体トリソミー」を新生児肝炎の「可能性はあるが決定的な原因ではない」とした 。 これらの4人の被験者は “その他 “に分類された。 Aanpreungらは11人の被験者の唯一の病因としてDowns症候群を挙げている。
Limitations
乳児型共役高ビリルビン血症は、基礎となる病因に基づいて他の症状を含むかもしれない臨床群の一部として持続する黄疸を呈する。 鑑別診断は幅広く，適時の診断が必要である。 このレビューで示されたデータは、INH、EHBA、および感染症（CMVが最も一般的な感染症）が、血清中の共役ビリルビン濃度の上昇を示す乳児の全症例の63.36%を占めていることを示唆している
診断評価は、症状により導かれるべきもので、各種画像検査、各種感染症と内分泌異常の血清・血液・尿検査、および先天代謝異常の遺伝子検査が行われうる。 EHBAの確定診断には経皮的肝生検が必要であるが、現在進行中の研究では、EHBAと他の乳児期抱合型高ビリルビン血症の病因を鑑別する、より侵襲性の低い方法を調査しているところである。 共役型高ビリルビン血症の乳児の評価を指示する一般的なガイドラインがあるが、これらのガイドラインが確立される前に発表された報告も本レビューに含まれている . さらに、診断方法は国によって異なり、特定のX線検査がEHBAと他の共役型高ビリルビン血症の原因を区別する能力に焦点を当てている研究も複数ある。 これらの条件が重なると、評価における固有の格差が生じ、これらの研究間のバイアスの一因となる可能性がある。
サンプル集団のばらつきもバイアスの潜在的な原因である。 12カ国、5大陸が対象になっているが、東欧や南米からのデータはない。 これらの地域で独特に流行している可能性のある疾患は、十分に代表されていない可能性がある。 最後に、先進国と発展途上国、東洋と西洋の風土病の間で病因の分布が不均一であることから、世界中の被験者を含む要約データは、特定の国への関連性が低いかもしれない
最後に、INHというカテゴリーを用いて、乳児期の特発性結合型高ビリルビン血症のすべての症例を含めることは、このレビューの偏りの原因となり得るものである。 IpekらはINHを「他の同定可能な原因なしに3か月以上持続する共役高ビリルビン血症」と定義したが，複数の研究ではINHという用語を特に使用せず，定義も示していない。