Discussion
この事例は，機械弁のため抗凝固療法を必要とした患者において，アセトアミノフェンとワルファリンの有害薬物の相互作用により生死に関わる出血が生じたことを説明するものである。 ワルファリンは、個人の遺伝的要因、生理的・年齢的変化、食物や薬物との薬力学的・薬物動態学的相互作用に影響されるため、慎重なモニタリングと滴定が必要な薬剤です1。-1 ワルファリンを服用している患者134,833人を対象とした米国のレトロスペクティブ・コホート研究によると、これらの患者の18.5％がアセトアミノフェンを処方されていましたが、市販のアセトアミノフェンが含まれていないことから、実際の割合はより高いと思われます5。 93人の患者を対象としたケースコントロール研究では、アセトアミノフェンはワルファリンによる抗凝固過剰療法の重大な危険因子であり、INRが6.0を超えるリスクが10倍も増加することが示唆されました6。ワルファリンとアセトアミノフェンの併用期間は10日～6週間でした2。 2
アセトアミノフェンはワルファリンの代謝やクリアランスを阻害せず、むしろ薬力学的相互作用を引き起こし、複合作用が相乗的に凝固に影響を与え、INRを上昇させます（図1）。 このメカニズムは、アセトアミノフェンの代謝物であるN-アセチル-p-ベンゾキノン-イミン（NAPQI）がビタミンKサイクルのいくつかのステップに酸化的影響を及ぼすことに起因します3,4。アセトアミノフェンの毒性において肝損傷を引き起こす反応性中間体であるNAPQIは、シトクロムP450（CYP）アイソフォーム2E1によってアセトアミノフェンから代謝されます。 NAPQI は通常、グルタチオンによってシステインおよびメルカプト酸抱合体に解毒されます。7 NAPQI は、グルタチオンの枯渇、アセトアミノフェンの過剰、CYP2E1 の誘導（例：アセトアミノフェンの過剰）など様々な理由により蓄積される可能性があり ます。 NAPQI は、スルフヒドリル基とシステイン基の酸化を介してビタミン K 依存型カルボキシラーゼとビタミン K エポキシド還元酵素を阻害し、ビタミン K の還元型であるヒドロキノンを酸化して、ビタミン K 依存型カルボキシラーゼが利用する基質を減少させることによりビタミン K サイクルを阻害する。 NAPQIとワルファリンの複合作用により、活性化ビタミンK依存性凝固因子がより顕著に枯渇し、INRが上昇し出血の危険性が高まります。