Abstract
結核は2005年にWHOによって公衆衛生上の緊急事態と宣言された． この病気は妊産婦死亡率の大きな要因であり，高負担地域の15～45歳女性の3大死因の一つである。 妊娠中の結核の正確な発生率は、容易に入手できないものの、一般集団と同様に高いと予想されます。 妊娠中の結核の診断は、症状が当初は妊娠のせいとされ、妊娠中の正常な体重増加がそれに伴う体重減少を一時的に覆い隠すことがあるため、困難である可能性があります。 結核の産科的合併症には、自然流産、子宮の小ささ、早産、低体重出生、新生児死亡率の増加などがあります。 先天性結核はまれではあるが、高い周産期死亡率を伴う。 リファンピシン、INH、エタンブトールが第一選択薬ですが、妊娠中のピラジナミドの使用は一般的になりつつあります。 イソニアジド予防療法は、HIV陽性妊婦の感染を減らすことを目的としたWHOの革新的な治療法です。 この母親から生まれた赤ちゃんは、6ヶ月間INHの予防投与を受け、その後、陰性であればBCGの予防接種を受ける必要があります。 結核を成功裏にコントロールするには、生活環境の改善、国民の啓蒙、HIV/AIDSの一次予防、BCG接種が必要である。 はじめに
結核の歴史は人類の歴史とほぼ同じと考えられている。 エジプトのミイラにその痕跡があり、ヒポクラテスによってフィシスと記述された約7000年前までさかのぼる 。 2005年にアフリカ地域で公衆衛生上の緊急事態として宣言され、その後も障害や死亡の主な原因となっています。 2009年だけでも約940万人が新たに結核と診断され、同年には170万人が結核で死亡したと報告されており、1日あたり約4700人が亡くなっていることになります。
世界人口の約3分の1（推定約17億5000万人）が結核菌に感染しています。 結核患者の75％は、経済的に生産性の高い15歳から54歳の年齢層である。 このことは、社会経済的な発展を著しく阻害し、貧困の連鎖を永続させることになります。
結核はHIV/AIDSと連動して増加傾向にある。 これは、免疫力が低下しているHIV/AIDS患者は、HIV陰性者と比較して、進行性の疾患を発症するリスクが20-37倍であるためである。
2.結核の微生物学
結核菌は好気性、無芽胞性、非発熱性の桿菌で、Mycobacterium tuberculosis complexの5つのメンバーの1つである（他はM. bovis, M. ulcerans, M. Africanum, M. microtiだが、結核は人間の主要病原体とされている）。 マイコバクテリウム科に属する。 ヒトに感染する可能性のある他のマイコバクテリウム種には、Mycobacterium leprae、M. avium、M. Intracellulare、M. scrofulaceumが含まれる。
3.病態生理
結核は全身のほぼすべての臓器を侵すが、通常、発病部位は肺であり、結核患者の80％以上を占めている 。 しかし、HIV陽性患者における感染のパターンは異なる場合があり、肺外への拡大傾向が強まっている。
ほとんどすべての結核感染は、咳、くしゃみ、会話、または感染組織の操作によってエアロゾル化した感染性粒子の吸入によって引き起こされる。 しかし、その他の感染経路として、未殺菌牛乳の摂取、皮膚の擦過傷や結膜からの直接注入も考えられる。 エアロゾル化した1～5umの結核菌の粒子は、空気の流れが速い場所の末端空隙に運ばれ、そこで結核菌の増殖が起こります。 肺マクロファージによる貪食の後、局所リンパ節と連動して肉芽腫性反応が起こり、Ghon焦点が形成されることがある。
4 妊娠中の結核
妊娠中の結核に対する医療関係者の幅広い見解は、単にこの疾患の公衆衛生上の重要性を反映しているにすぎない。 それは両刃の剣と表現するのが最も適切で、一方の刃は結核が妊娠と新生児の成長パターンに及ぼす影響であり、もう一方は結核の進行に及ぼす妊娠の影響である。
結核は世界的な疾病負担の大きな割合を占めるだけでなく、15～45歳の女性の3大死因の一つであり、妊婦死亡率の大きな要因となっている。
多くの国では、多くの交絡因子のために妊娠中の結核の正確な発生率は容易に入手できていない。 しかし、妊婦の結核の発生率は一般人口と同様に高く、発展途上国ではより高い発生率になる可能性があると予想される。
以前のSchaeferの研究では、妊娠中の新規患者率は18-29/10万人で、ニューヨーク市の19-39/10万人の報告と同様であった。 しかし、最近のイギリスの研究では、10万人当たりの発症率は4.2人であり、これは世界的にこの病気の発症率が低下していることを反映していると思われる
5. 妊娠が結核に及ぼす影響
ヒポクラテスの時代から研究者たちは、妊娠が既存の結核に及ぼす不都合な影響について懸念を表明してきた。 結核に起因する肺胞は、妊娠に伴う腹腔内圧の上昇の結果、崩壊すると考えられていた。 この考えは、14世紀の初めまで広く信じられていたのである。 実際、ドイツのある医師は、結核にかかった若い女性が結婚して妊娠すれば、病気の進行を遅らせることができると勧めている。 これは19世紀まで多くの地域で実践され、20世紀初頭には、これらの女性に人工妊娠中絶が推奨されました。 しかし、Hedvall や Schaefer のような研究者たちは、結核の進行に対する妊娠の正味の利益や悪影響はないことを実証している。 しかし、頻繁な連続した妊娠は、潜在的な結核の再発生または再活性化を促進する可能性があるため、負の影響を持つかもしれない。 また、この病気に伴う体重減少は、妊娠中の正常な体重増加によって一時的に覆い隠されることがある。
6.結核の妊娠への影響
結核の妊娠への影響は、病気の重症度、診断時に妊娠がどれだけ進行しているか、肺外伝播の存在、HIVの重複感染や行われた治療など多くの要因によって影響されることがある。
最も予後が悪いのは、産褥期に進行した病気と診断された女性と、HIVに重複感染している女性である。
これらの女性で報告されている他の産科合併症には、自然流産の割合が高いこと、子宮が小さいこと、妊娠中の体重増加が最適でないこと、などがある 。 その他、早産、低体重児出産、新生児死亡率の増加などがある。 また、診断の遅れは独立した要因であり、産科的罹患率を約4倍、早産のリスクを9倍に高める可能性がある。 結核と新生児
Congenital tuberculosis is a rare complication of in utero tuberculosis infection while the risk of postnatal transmission is significantly higher …結核の先天性感染はまれな合併症であるが、生後の感染のリスクは著しく高い。 先天性結核は、臍帯静脈から胎児の肝臓への血行性伝播、または感染した羊水の摂取と吸引の結果である可能性がある。 その後、肝臓に一次焦点が形成され、門脈周囲のリンパ節が侵される。 結核菌は二次的に肺に感染するが、成人では一次感染の80％以上が肺に発生する。
先天性結核は、他の新生児感染症や先天性感染症と区別が難しい場合があり、生後2～3週間目に同様の症状が現れることがある。 これらの症状には、肝脾腫、呼吸困難、発熱、およびリンパ節腫脹が含まれる。 また、X線異常が見られることもありますが、これは一般に遅れて現れます。 しかし、新生児結核の診断は、Cantwellらによって開発された一連の診断基準（出生時の経皮肝生検における一次肝複合体／カゼイティング肉芽腫の証明、胎盤の結核感染、母親の生殖器結核、および生後1週間の病変の証明）を採用することによって容易になる場合がある。
先天性結核で出産した新生児の半数は、特に治療がない場合、最終的に死亡する可能性がある。 妊娠中の結核の診断
この状態を診断するには、慢性咳をする人との接触歴や結核の流行地域に最近行ったことがあるかどうかを調べる必要があります。 また、非妊婦と同じと思われる症状歴も不可欠である。 しかし、これらの症状は妊娠中では非特異的である可能性があるため、注意が必要である。 これらの症状には、寝汗、夕方の発熱、喀血、進行性の体重減少、3週間以上の慢性咳嗽が含まれる。
結核を示唆する症状や徴候を持つ妊婦は、ツベルクリン皮膚テストを実施すべきである。 これは妊娠中も安全であると認められている。 しかし、妊娠中のツベルクリン反応の感度はどうなのか、という議論がある。 初期の報告では、妊娠中はツベルクリン反応の感度が低下するとされていたが、最近の研究では妊娠中と非妊娠中の集団に有意差はないことが明らかになった。
2種類のツベルクリン反応検査について以下に述べる。 タインテスト
このテストでは、オールドツベルクリン（OT）と呼ばれる結核菌の精製型に浸された複数の針がついた器具を使用します。 この針で皮膚を刺し、48時間から72時間後に反応を分析する。 しかし、大規模な集団検診を除いては、もはや一般的ではありません。
8.2. Mantoux Test
精製蛋白誘導体（ツベルクリン5単位）0.1mLを1針で皮内注射し、48～72時間後に生じた硬結の最大径をもとに皮膚反応を分析する。 Tinesテストよりも正確で再現性の高いテストです。
過去にBCGワクチンを接種した人、過去に結核の治療を受けた人、他のマイコバクテリウム種に感染した人では、偽陽性となることがあります。
ツベルクリン皮膚テスト後に、腹部鉛シールド付き胸部X線写真を行うことがあるが、妊婦は胎児の健康への懸念から胸部X線検査の取得が遅れることが多い。
痰や他の検体の顕微鏡検査で酸菌（AFB）を調べることは、依然として妊娠中の結核の検査診断における基礎である。 喀痰は塗抹、培養、薬剤感受性試験のために3検体提出する。 AFBの染色は、Ziehl-Neelsen法、蛍光法、Auramine-Rhodamine法、Kinyoun法などを用いて行われる。 最近、発光ダイオード（LED）蛍光顕微鏡が導入され、診断が向上している。 WHOの2009年版世界結核対策報告書によると、塗抹陽性結核の新患発見率は56～68％である。 したがって、染色技術は結核の診断に十分ではなく、塗抹陰性の症例は見逃されることになる。 培養
従来のLowenstein-Jensenの培地による培養では、結果が出るまで4-6週間かかることがある。 しかし、診断に迷うケースや薬剤耐性結核が疑われる場合の管理にはまだ有用であろう。 現在では、WHOが承認している液体バクテック培地など、診断を容易にする新しい診断ツールが利用できる。 その他の使用可能な培地には、修正Lowenstein培地、Petragnani培地、Trudeau Committee培地、Peizer培地、Dubos Middlebrook培地、Tarshis血液寒天、Middlebrookの7-H3、7-H9、Middlebrookの7H-10培地がある …。
M. tuberculosisはniacinと感熱性カタラーゼを産生し、色素を欠くため、接種前にN-Acetytl-L-Cysteine in 1% Sodium Hydroxide solutionで液体化、除染すると感度が向上する。 そのため、これらの特徴を利用して、他の結核菌と区別することができる。 その他、硝酸塩の還元性、イソニアジド感受性などであるが、INH耐性の場合には信頼できない場合がある。
Molecular Line Probe Assay (LPA) やPCR (polymerase chain reaction) により、結核菌の同定が容易になってきている。 結核の治療
「未治療の結核は、病気の治療よりも妊婦とその胎児にはるかに大きな危険をもたらす」 。
妊娠中の結核の管理は、産科医、感染症専門スタッフ、新生児科医、カウンセリングユニット、および公衆衛生担当者からなるチームによる集学的アプローチである。
治療は直接観察療法（DOTS）の使用により達成される。 この治療法では、使用可能な抗結核薬の組み合わせに応じて、少なくとも6ヶ月間、併用療法を行うことになる。 この併用療法には、イソニアジドとリファンピシンが強制的に含まれ、エタンブトールとピラジナミドがサポートします。
薬剤感受性の結核患者で、服薬アドヒアランスが良好な場合、これらのレジメンは結核患者の約90％を治癒させることができます。 治療は特に指定がない限り、外来で行われる。
妊娠中のこれらの第一選択抗結核薬の使用は、英国胸部疾患学会、国際抗結核・肺疾患連合、世界保健機関によって、母親と赤ちゃんにとって安全であると考えられています。 イソニアジド
INH は胎盤を通過する可能性があるが、妊娠初期でも安全である 。 しかし、INHによる肝毒性の可能性があるため、女性のフォローアップが必要である。 ピリドキシンの補給は、INHを服用しているすべての妊婦に、1日50mgの用量で推奨されている。 リファンピシン
これも妊娠中は安全だと考えられているが、未知の割合で新生児の出血性障害のリスクが高まるかもしれない（ある当局は妊娠の最後の4〜8週間はビタミンK（10mg/日）の補充を処方する）、他の研究者は手足の変形の可能性を報告したが、いずれも通常の集団で得られるものを超えていない
10・3。 エタンブトール
成人では後眼房神経炎を合併することがあり、妊娠中の使用は眼科的発達を阻害する恐れがあったが、標準用量を使用した場合は実証されていない。 このことは、いくつかの流産児を使った実験でも確認されている。 ピラジナミド
妊娠中のピラジナミドの使用は、その催奇形性に関する十分なデータがないため、長い間多くの医師によって避けられてきた。 現在では、国際結核・肺疾患連合（IUATLD）、英国胸部疾患学会、米国胸部疾患学会、世界保健機関、インド結核対策計画（Revised National Tuberculosis Control Programme of India）など多くの国際機関がその使用を推奨しています。 多くの国で標準的な結核治療薬として使用されているにもかかわらず、妊婦の結核治療における本剤の使用による重大な有害事象は報告されていない。
特に、妊娠中の結核性髄膜炎、HIVの重複感染、INH耐性が疑われる女性への使用が適応となる。 しかし、抗結核治療を受けた母親の母乳を飲んでいる乳児は、薬剤性肝炎を示唆する黄疸や、薬剤性高尿酸血症による関節痛を監視する必要があります
10.5. ストレプトマイシン
この薬は、妊娠中も催奇形性があることが証明されています。 胎児の奇形や第8神経麻痺を引き起こし、軽度の難聴から両側性難聴までの障害がある。 多くのセンターが妊娠中のこの薬の使用に反対している。
11. 妊娠中の多剤耐性結核（MDR-TB）
MDR-TBの妊婦の予後はあまりよくない。 シクロセリン、オフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、カプレオマイシン、エチオナミドなどの第二選択薬による治療が必要になることがある。 これらの薬剤の妊娠中の安全性は、残念ながら十分に確立されていません。
パラアミノサリチル酸は、過去に妊娠中のINHとの併用療法として使用され、顕著な催奇形性の副作用はなかったが、母体の胃腸への副作用が顕著になることがある。
エチオナミドは、ラットおよびウサギを用いた動物実験で、成長遅延、中枢神経系および骨格の異常と関連しています。 また、ヒトの研究では、妊娠初期に使用した場合、中枢神経系の異常が増加することが示されました。 MDR-TBは女性や社会全体により多くのリスクをもたらすため、治療的中絶はこれらの女性の管理の選択肢として提案されています。 もう一つの選択肢は、可能であれば治療の開始を第2期まで遅らせることである。 しかし、一部の妊婦では、感受性プロファイルに基づいた2次抗結核薬の様々な組み合わせを用いた個別治療レジメン（ITR）が試みられ、産科的な有害事象は認められなかった
これらの患者の見通しは、この疾患の管理における経験と知識が増えるにつれて改善すると予想される
12. 授乳中の女性における結核の治療
母乳育児は、単に赤ちゃんを育てるのに最も安くて健康的な方法である。 したがって、母乳育児に関する最終決定は、新生児科医、産科医、薬学者の必要な意見を取り入れて行わなければならない。 アメリカ小児科学会は、2週間以上適切な治療を受け、伝染性がないと考えられる結核の女性は母乳で育てることを推奨しているが、RNTCPは母親の結核の状態に関係なく新生児に母乳で育てることを推奨している。 母乳栄養児はINHの乳児治療量の20％を摂取する可能性があり、他の抗結核薬の排泄量は少ない。 母乳中のこの小さな濃度から毒性は報告されていない 。 しかし、母乳中の濃度は、抗結核薬投与中の新生児の血漿中濃度が異常に高くなる一因となる可能性があるため、注意が必要である。 この可能性を最小限にするために、母親は授乳後すぐに薬を服用し、次の授乳は哺乳瓶で代用することができます。
ピリドキシンの欠乏は、新生児に発作を引き起こすことがある。 したがって、INH投与中あるいは母親がINH投与中の乳児には、ピリドキシンの補給が必要である。
出産時にまだ治療を開始していない女性や、咳をしながら活発に菌を排泄している女性には、授乳を控えることがあります。 先天性結核の証拠がない場合、イソニアジド（10mg/kg/日）を出生時に開始し、6ヶ月間継続する必要がある。 活動性結核の臨床的または放射線学的特徴とツベルクリン皮膚反応陽性は、抗結核治療のフルコースの適応となる。 ツベルクリン反応と胸部X線検査は6週間、12週間、6ヶ月に行われます。 これらの検査が陰性の場合、赤ちゃんは6ヶ月にBCGを接種されます。 ただし、経過観察中にこれらの検査が陽性になった場合は、多剤併用療法に変更される
13. 妊娠中のHIVと結核の併発
HIV と結核は切っても切れない関係にある。 その影響は、母体の罹患率と死亡率に大きく寄与する可能性のある妊娠中では、さらに致命的である。 妊娠中に結核にかかった母親の母体死亡率の50％以上は、HIVとの同時感染によるものである。 さらに、治療は、アドヒアランス、ポリファーマシー、抗結核薬と抗レトロウイルス薬の重複する副作用プロファイルの課題によって複雑になっています。
重要な懸念は、リファマイシンと抗結核薬の相互作用についてである。 リファマイシンを使用しない治療試験の結果が最良でなかったため、薬物相互作用に直面しても、リファマイシンの使用が必須となっている。
妊娠中に使用できる抗レトロウイルス薬の種類は限られている。 エファビレンツは妊娠13週目以前は禁忌であり、ジダノシンとスタブジンの使用による毒性のリスクは妊娠中に著しく増加する。 リファンピシンはエファビレンツの血清濃度を低下させる可能性があるが、エファビレンツの投与量を増加させても有意な結果は得られない．
エファビレンツの代替薬であるネビラピンも、リファンピシンと何らかの薬物相互作用を示す。 リファンピシンはネビラピンの血清濃度を50%も低下させる可能性がある。 この問題を回避するために、リファブチンは、ネビラピンを代謝するCYP3A系への影響が少ないため、結核の治療においてリファンピシンと同等の効果を持つ別のリファマイシンとして使用することができます。 したがって、この残酷なデュオを使用する妊婦を管理する際には、注意が非常に重要である。 結核の予防
BCGワクチンは、多くの国、特に高負担国の国家予防接種政策に組み込まれており、それにより小児期からの積極的な免疫が付与されている。 結核常在国へ渡航する免疫のない女性も接種を受けるべきである。 しかし、このワクチンは妊娠中は禁忌であることに注意しなければなりません。
しかし、結核は本質的に貧困の病気であるため、予防はこれだけにとどまりません。 したがって、過密状態を避け、換気をよくして、生活環境を改善することが奨励される。
HIVとともに生きる妊婦は結核のリスクが高く、母体と周産期の結果に悪影響を与える。 2009年だけで110万人もの人々がこの共同感染と診断された。 したがって、HIV/AIDSの一次予防は、妊娠中の結核予防におけるもう一つの大きなステップである。
イソニアジド予防療法（IPT）は、エビデンスと経験に基づき、HIV陽性妊婦の感染を減らすことを目的とした世界保健機関のもう一つの革新であり、妊娠はIPTを受ける禁忌であってはならないと結論づけられている。 しかし、妊婦にIPTを投与する最適な時期などについては、患者の個別性と合理的な臨床判断が必要である。
最も重要なことは、世界保健機関（WHO）や結核対策に携わる他のすべての国際機関が、すべての地域からこの怪物を追い出すことに成功できるよう、各国政府の取り組みが強く望まれることである
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