試験デザインと治療
この第1相非盲検無作為単回投与3方向クロスオーバー試験は健康成人（18-55歳）で2004年12月27日から2005年1月26日まで実施されました。 本試験のプロトコールおよびインフォームド・コンセントは、Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board（米国ウィスコンシン州マディソン市）の承認を得ています。 本試験は、第18回世界医学総会、第29回、第35回、第41回、第48回世界医学総会、国際整合性会議（GCP）の原則に準拠して実施された（図1）。 スクリーニングは、最初の治療期間開始後28日以内に行われ、参加希望者は書面での情報提供と試験内容の説明を受けた。 すべての参加者はこの情報を受け取った後、インフォームドコンセントを行う必要があり、同意が得られるまでは試験の手順は行われなかった。 絶食状態。 10時間以上の絶食後、SHP465混合アンフェタミン塩（MAS）50mgをそのままのカプセルで摂取。 高脂肪食開始30分後に、SHP465 MAS 50mgをそのままの形でカプセルに充填。 散布した状態。 10時間以上の絶食後、50mgのSHP465 MASカプセルをアップルソースに振りかけたもの
スクリーニング手順には、対象/除外基準に基づく参加者の適格性の評価、人口統計学、病歴および投薬歴、身体検査データの収集が含まれていた。 バイタルサインの評価（参加者が座って5分間安静にした後）および12誘導心電図（5分間の安静の後）、臨床検査（血液学、血清生化学、尿検査）、妊娠可能年齢の女性に対する血清妊娠検査、およびアルコールと乱用薬物の尿検査が行われた。
スクリーニング後、適格な参加者は、各治療条件について2つの3×3のラテン方陣を採用した無作為化スケジュールを用いて、治療順序に無作為化されました（図1）。 試験参加者は6つの投与順序グループ（ABC、ACB、BAC、BCA、CAB、CBA）に無作為化され、Aは絶食条件、Bは摂食条件、Cは散布条件であった。 各シーケンスには2〜3人の参加者が含まれる。 絶食条件では、10時間以上の絶食後、SHP465 MAS 50 mgをそのままのカプセルで投与した（参照処理）。 摂食条件では、標準的な高脂肪食（約800～1000カロリー、カロリーの約50％は脂肪から）の開始30分後に、50 mgのSHP465 MASをそのままのカプセルで投与した。 ふりかけ条件では、10時間以上の絶食後にSHP465 MAS 50mgを投与し、カプセルの中身を大さじ1杯のアップルソースに振りかけてすぐに摂取させた。 各条件において、SHP465 MASは午前8時頃に8オンスの水とともに参加者に投与されることとされた。 投与後、参加者は4時間絶食し、その後食事が提供された。 投与後の最初の4時間を除いて、参加者は仮眠を取ることができ、組織的な活動への参加も制限されなかった。 ただし、投与前および投与後60時間の間に、通常の活動レベルを超えて活動することは禁止された。
治療予定日の前日の朝、対象となる参加者は診療所に集められ、以下の手順が実施されました。包括/除外基準に基づく参加資格の確認、身体検査、バイタルサインの評価（5分間の安静後）、12誘導心電図（午前10時、午前11時、午前12時、午前11時、午前11時、午前11時、午前11時、午前11時、午前11時、午前12時、午前11時）、および、投与前（投与前）（投与後）に行われた検査は全て、参加者全員に実施されました。 臨床検査、妊娠可能年齢の女性には血清妊娠検査、アルコールと乱用薬物の尿検査、併用薬と有害事象（AE）の評価。） 参加者は、投与後60時間の採血が終了するまでクリニックに滞在した。
参加者
臨床的に重大な異常がなく、肥満度が20～29kg/m2の健康な成人男女計16名（18～55歳）が試験に参加する資格を得ました。 女性は、試験開始前に閉経後であること、外科的に不妊であること、または血清妊娠検査が陰性であることが求められ、試験期間中および試験薬最終投与後30日間は許容される避妊法を使用していること、またはそれに同意していることが必要でした。
SHP465MASの作用、吸収、体内動態に影響を与える可能性のある疾患が現在または再発した場合、あるいは治療を必要とし、試験完了の可能性を低下させ、試験結果の妥当性に影響を与え、試験薬や手順による過度のリスクを提示したり参加者の安全を脅かすような現在の障害または病歴がある場合は、試験から除外された。 コントロールされていない高血圧の既往、ベースラインの収縮期血圧（SBP）> 139 mmHgまたは拡張期血圧（DBP）> 89 mmHg、あるいは既知または疑いのある構造的心臓異常も除外項目とした。 その他の除外基準は、アルコールまたはその他の物質乱用の既往または乱用薬物の尿スクリーニング陽性、あらゆる形態のニコチン含有製品の使用、ベースラインから14日以内のあらゆる処方薬の使用、ベースラインから7日以内のあらゆる市販薬の使用、SHP465 MASの薬物動態に変化を与える可能性のあるベースラインから30日以内（または試験中）の既知の酵素変化剤、登録後30日以内のあらゆる試験薬とした。 アンフェタミンまたは関連薬物に対する既知または疑いのある不耐性または過敏症、およびリンゴ、アップルソース、または高脂肪食に含まれる食品に対する既知または疑いのあるアレルギーのある人。
エンドポイント
薬物動態
血漿中アンフェタミン濃度を測定するための血液試料は、投与前30分（0時間）、投与後10時間まで1時間間隔で、投与後12、14、16、24、36、48、60時間で採取された。 薬物動態パラメータは，最高血漿中濃度（Cmax），Cmaxまでの時間（tmax），時間0から最終測定時間までの血漿中濃度時間曲線下面積（AUC0-last）および時間0から無限大までの時間曲線下面積（AUC0-inf），終末半減期（transformation）および終末相速度定数（λz）等を評価した． 曲線下面積の算出には、線形台形規則を用いた。 薬物動態パラメータは、WinNonlin® Professional, Version 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA) を用いてノンコンパートメント法で算出した。
生体分析法
d-及びl-アンフェタミン濃度の評価にはタンデム質量分析付きバリデーション液体クロマトグラフを使用した。 血漿中濃度は8点標準曲線（0.5～75 ng/mL）を用いて算出された。 測定精度は，d-アンフェタミンで 0.8 ～ 6.2%，l- アンフェタミンで 1.1 ～ 4.6% の範囲であった． 測定精度はd-アンフェタミンで90.8～108.1%，l-アンフェタミンで91.3～107.3%でした。 血漿中の< 0.5および> 75 ng/mLをそれぞれ定量下限値未満および定量上限値以上と判定しました。 試料は、エチレンジアミン四酢酸ヒト血漿の0.5mLアリコートで調製された校正標準試料および品質管理試料と同時に測定された。
試料は、重水素化ラセミアンフェタミン内部標準とともにヘキサンに液液抽出し、酸への逆抽出を行い、抗凝固剤としてエチレンジアミン四酢酸ナトリウムが使用された。 再アルカリ化後、塩化ベンゾイルで誘導体化し、アンフェタミンのベンゾイル誘導体をヘキサンに抽出した。 抽出液を乾燥し，移動相に溶解してキラル高速液体クロマトグラフィーカラム（Chiralcel® OB-H 5 µm, 4.6 × 150 mm, Chiralcel® OB 10 µm, 4.6 × 50 mmのガード付き）に注入し，アンフェタミンを抽出した。 分析対象物の分離後，分析対象物のイオン化を高めるためにギ酸アンモニウムをカラム後添加として導入した。 すべての化合物は、マルチプルリアクションモニタリングモードで操作することにより検出されました。 モニターされたトランジションは、アンフェタミンがm/z 240 → 91、重水素化アンフェタミンがm/z 246 → 93であった。 データ取得には、Micromass MassLynx™, Version 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) ソフトウェアを使用した。
安全性および忍容性
安全性および忍容性の測定には、治療起因性AE (TEAE) およびバイタルサインを評価することを含む。 バイタルサイン（脈拍、SBP、DBPを含む）は、投与前30分（0時間目）、投与後2、4、8、12、24、60時間目に5分間着席させた後に収集されました。 12誘導心電図は、投与0時間目、投与後2、4、8、12、24、60時間目に5分間安静にしてから採取した。 各投与期間中、有害事象の発現と併用薬の使用が記録された。
データおよび統計解析
本試験では、試験実施時に推定可能なデータが限られていたため、正式なサンプルサイズの算出は行わなかった。 薬物動態解析は、SHP465 MASを1回以上投与され、d-またはl-アンフェタミンの濃度時間プロファイルが評価可能なすべての参加者と定義される薬物動態集団で実施された。 薬物動態パラメータは記述的に報告され、配列、期間、および治療を固定効果、配列内に入れ子になった参加者をランダム効果として分散分析を行った。Cmax、AUC0-inf、およびAUC0-lastの評価には自然対数変換を使用した。 Cmax、AUC0-inf、AUC0-lastについて、各治療の指数化最小二乗平均（LSM）を求め、基準条件（絶食）に対する各試験条件（摂食、散水）の指数化LSMの90％信頼区間を持つ比を算出した。 LSM比の90％信頼区間が80～125％の範囲に収まれば、高脂肪食の摂取またはカプセル内容物のアップルソースへの振りかけが絶食状態に対するSHP465 MASのバイオアベイラビリティに影響を及ぼさないことを示すと判断された。 統計解析はSAS（SAS Institute Inc.、Cary、NC、USA）を用いて実施した。
安全性および忍容性の評価項目は、試験中に1回以上のSHP465 MAS投与を受けたすべての参加者として定義した安全集団において評価された。 安全性および忍容性のデータは、記述統計学を用いて報告されています
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