2年前、免疫学者で医学出版の企業家であるレスリー・ノリンズは、アルツハイマー病が細菌によって引き起こされたことを証明できる科学者には、私財100万ドルを贈呈することを申し出ました。 膨大な証拠に裏打ちされた大多数のアルツハイマー病研究者は、代わりに、アミロイドと呼ばれる脳内の粘着性分子が重要な犯人だと考えています。 Norins氏は、アミロイド仮説は「従来の知恵の確立された教会で受け入れられ、支持される一つの信念」になっていると言う。 「微生物に着目して論文を発表した数少ない先駆者は、嘲笑されるか無視されました」
これは、感染説の初期の支持者の中に、アミロイド仮説に取って代わるものと考える人がいたことが大きな理由です。 しかし、最近の研究により、この2つの考え方が一致する可能性を示す興味深いヒントが得られました。すなわち、感染がアミロイド塊の生産を誘発することにより、アルツハイマー病のいくつかのケースを引き起こす可能性があるというものです。 アミロイドは単なる毒性廃棄物ではなく、脳を感染から守るための重要な役割を担っているのかもしれない。 しかし、年齢や遺伝によって、システムのチェックとバランスが崩れ、アミロイドが悪役に変わってしまうのです。 この理論をさらに検証するために、科学者たちは現在、アルツハイマー病をより忠実に模倣した動物モデルの開発を進めています。 「
Choked by clumps
アミロイド仮説は、アルツハイマー病が、脳細胞の間のスペースに、粘着性のある可溶性タンパク質、アミロイドβペプチドが蓄積することから起こると考えています。 このペプチドは、神経細胞の膜に埋め込まれた別のタンパク質が切断されたものである。 このペプチドは、神経細胞の膜に埋め込まれた別のタンパク質から切り離され、一旦は遊離された後、より大きな構造体となって固まり、特殊な酵素によって十分に除去されないと、凝集してプラークになる。 このプラークは、神経炎症を引き起こし、タウタンジェルと呼ばれる筋状のタンパク質の束を生み出すという、致命的なカスケードを引き起こす。 8473>
この仮説の批評家は、アルツハイマー病でない多くの人々の脳が、死後にプラークを含んでいることが示されていることを指摘している。 そして、アミロイド斑を溶解するためにデザインされた治療法の多くの臨床試験が失敗し、どれも病気を遅らせることができなかったことを指摘している。 アミロイド説を支持する研究者たちは、プラークの密度は個人差が大きいが、プラークが引き起こすタウの絡まりの密度は病気の重症度と密接な相関があると反論している。 また、臨床試験が失敗したのは、治療が病気の進行過程で遅すぎたからだろうと彼らは言います。
彼らの側にも強力な証拠があります。 アルツハイマー病には、早期（30～60歳）に発症し、家族内で進行する、ある種の稀で攻撃的な型がある。これらの疾患は、アミロイドを作る過程と脳内の炎症を制御する遺伝子の突然変異によって引き起こされるのである。 このほかにも、より一般的な晩発性アルツハイマー病のリスクと関連する遺伝子が多数ある。 そのうちのいくつかは、アミロイド・カスケードの要素を構成するタンパク質をコードしており、またいくつかは、自然免疫系、すなわち、体内で病原体が広がるのを防ぐために素早く作動し、炎症を促進する一連の機構に関与しています。 多くの場合、彼らはそれらを発見している。 「
1990年代に死後のアルツハイマー病脳に単純ヘルペスウイルス1（HSV1）を観察したことを報告した英国マンチェスター大学の生物物理学者Ruth Itzhakiは、このような批判に歯噛みしています1。 彼女は、脳内に微生物が存在することは、その微生物が何らかの役割を担っていることを示すに違いないと考えており、ウイルスがアルツハイマー病の要であることを示す十分な証拠を得たと考えている。 「
アルツハイマー病患者の脳組織サンプルには、時々、微生物が潜んでいることがあります。Credit: Patrice Latron/Look at Sciences/SPL
アルツハイマー病の引き金として、3つのヒトヘルペスウイルスと3つの細菌を含むいくつかの微生物が提案されている。 肺炎の原因であるクラミジア・ニューモニエ、ライム病の原因であるボレリア・ブルグドルフェリ、そして最近では、歯周病を引き起こすポルフィロモナス・ジンジバリスである。 理論的には、脳に侵入できる感染性物質であれば、この引き金の役割を果たす可能性があります（ただし、COVID-19の背後にあるウイルス、SARS-CoV-2がこの能力を持っているという良い証拠はありません）
この分野のほとんどのグループには好みの微生物がいて、2018年の注目の論文2本はヘルペスウイルスの役割を検討するものです。 1つは、ニューヨークのアイカーン医科大学マウントサイナイ校のジョエル・ダドリーのグループからのもので、さまざまなデータベースで利用できる約1000の死後脳から生成した遺伝子、タンパク質、組織構造に関する膨大なデータを分析したものである。 研究チームは、脳組織にウイルスの痕跡（ヘルペス特有の遺伝子やタンパク質の断片）を探し、アルツハイマー病患者では、対照群と比較して、ヒトヘルペスウイルス6A（HHV-6A）およびヒトヘルペスウイルス7のレベルが高いことを結論づけた2。
しかし、メリーランド州ベセスダの国立神経疾患・脳卒中研究所のウイルス学者スティーブン・ジェイコブソンを含む他の研究者は、そのチームが1000以上の死後脳のサンプルを調査したが、ダドリーの所見を再現できなかった3.
そしてダドリーの研究では、個々の脳の数が非常に多いにもかかわらず、結果は相関的である。 ボンのドイツ神経変性疾患センターのミヒャエル・ヘネカは、データの出所も気になると言う。 アルツハイマー病患者の脳は生前から悪い状態にあり、剖検前にはさらに組織が破壊される。生前の最後の数日間や死後には、微生物が簡単に脳内に漏れ出す可能性があるのだ。 「8473>
Dudley の論文は、単純ヘルペスウイルスと診断された8000人以上を追跡し、同じ診断を受けなかった25000人の対照群と比較した、台湾での10年にわたる研究の直後に発表されたものです。 ヘルペスを発症したグループではアルツハイマー病の発症リスクが2.5倍に上昇したが、積極的な薬物治療を受けたグループではその上昇がほとんどなくなった4.
このように最近この説が注目される以前から、感染が何らかの形でアルツハイマーを誘発するかもしれないという考えは、研究者にとって臨床試験を開始するだけの牽引力を持っていたのです。 2017年、ニューヨークのコロンビア大学のチームは、単純ヘルペスウイルスに対する抗体検査でも陽性だった軽度のアルツハイマー病患者において、抗ウイルス薬のバラシクロビルが認知機能の低下とアミロイドプラーク形成を遅らせることができるかどうかの試験を開始しました。
Burden of proof
ヒトの研究では相関関係しか得られない場合、研究者はしばしば原因を探るために動物実験に頼ります。 しかし、アルツハイマー病の動物モデルは完璧ではありません。たとえばマウスは、遺伝子操作でプラークを作らない限り、年をとってもプラークを発生しません。 広く使われている5xFADトランスジェニックマウスは、プレアミロイド蛋白とそれをアミロイドβに分解する酵素の1つをコードする遺伝子に、5つの関連する変異を発現させたものである。 チャールスタウンにあるマサチューセッツ総合病院の神経遺伝学者ルドルフ・タンジと彼の同僚は、5xFADマウスモデルを使用して、2008年のある金曜日の午後、研究室の伝統的な「ビール時間」（スタッフや学生には「態度調整時間」としても知られています）が進行していたときに生まれた長考を調査していました。
Tanziは、新しいヒトゲノミクスデータからアルツハイマー病のリスク遺伝子を探していたところ、自然免疫系で広く発現するタンパク質、CD33の遺伝子が出てきたことに戸惑いを覚えました。 神経科学者のMoirは、一般的な生命科学の文献で何が新しいかを調査するのに忙しく、多くの自然免疫経路で見られる抗菌ペプチドに関する論文に出会いました。 「おい、これ見ろよ」とタンジに声をかけた。 そのペプチドは、アミロイドβと同じような長さで、同じような性質を持っていたのだ。 「アミロイドβは抗菌ペプチドになり得るか？ タンジは迷わなかった。 「8473>
モアもそのアイデアを実行に移した。 「この時点では、アミロイドβが生物学的有用性の強い指標である種を超えて高度に保存されているという事実にもかかわらず、それ自体が特定の役割を持つかどうかについては、誰もあまり考えていませんでした。 この配列は少なくとも4億年前のものであり、全脊椎動物の約3分の2に存在する。 もしかしたら、これは単なる悪者ではないのかもしれない、と彼らは推測した。 もしかしたら、脳に入り込んだ微生物を捕捉し、病気を引き起こすのを阻止するという、善玉的な機能を持っているのかもしれない。
微生物学を専攻していたTanziは、大学院生のStephanie Sosciaに、アミロイドβが試験管の中で肺炎球菌や大腸菌など、病気を引き起こす8種類の微生物を殺すことができるかどうかをすぐに調べるように頼みました。 その結果、少なくとも既知の抗菌ペプチドと同程度の効果があることが判明しました。 彼らは、プラークを作る5xFADマウスの脳に直接サルモネラ・チフィムリウムという細菌を注射し、プラークのない非トランスジェニックマウスよりも長く生存することを発見した。 また、病原性真菌であるカンジダ・アルビカンスを用いて、線虫でも同様の結果が得られた。 どちらの場合も、アミロイドは粘着性のある網を形成し、病原体を巻き込んで武装解除した6 (「微生物がプラークの種になりうるか」参照)。 参考文献 9; Nature 559, S4-S7 (2018).
そして研究チームは、アルツハイマー病と最も頻繁に関連するヒト病原体として出現したヘルペスウイルスに目を向けました。 彼らは、若い5xFADマウスと正常なマウスの脳にHSV1を注射した。 すると、3週間もしないうちに、トランスジェニックマウスの脳にはアミロイド斑が点在するようになった。 さらに、致死量のHSV1を投与して実験を繰り返したところ、遺伝子組み換えマウスは対照マウスよりも長生きし、その脳内には驚くべきことに2日以内にプラークが出現した7。 「8473>
HSV1は、世界中の人々の半数以上が体内に保有しているほど広く蔓延している。 しかし、モアはHHV-6の影響も試したかった。HHV-6は健康な脳の最大10％に見られるが、低レベルであることが多く、その影響も不明であった。 マウスはHHV-6感染に抵抗性があるので、モア氏のチームは、アルツハイマー病のある側面をモデル化したヒト神経細胞の3次元培養で、このウイルスの影響を探った。 通常、このミニ脳オルガノイドは、6週間培養するとアミロイド斑とタウの絡まりが蓄積され始める。 しかし、研究者たちがマウスで見たように、ウイルスを加えてからわずか2日後にプラークが現れました7.
Moir と Tanzi は続けて、オルガノイドのタウ絡み形成に対するヘルペスウイルスの影響、およびタウ絡みがウイルスの神経細胞を伝わらないかどうかを調査しました。 Moirは短い病気の後、2019年12月に亡くなりましたが、Tanziは彼のグループがまだこの研究ラインを追求していると言います。
これまでの概念実証実験の成果は、「アミロイドβを作っている場合、感染をよりよく生き残る」ことだと彼は言っています。 しかし、彼は、実際の証拠、すなわち、感染がアミロイド・カスケードを引き起こして病気を引き起こすことを確認するのは、まだ先のことだと認めている。 「我々はまだ決定的な証拠を見ていないのです」。 また、アミロイドβの抗菌特性が、人間の正常な生理的プロセスの一部として実際に使われるのかどうか、あるいは、脳の防御機構の一般的パレットの中でどれほどの重要性を持つのか、まだ誰も知らないのだ、と彼は言う。
病気の発症時にマッチを打ったものが、その人が死ぬ頃にはもう存在しないかもしれないことを意識して、Tanzi氏の研究室では、個々のプラークを分離して分析し、内部に閉じ込められた微生物の痕跡を確認する技術を開発中です。 これは一種の考古学的発掘だと彼は言います。
Supporting studies
Tanzi の研究はまだ独立して再現されていませんが、他の実験が抗菌保護仮説を状況証拠的に裏付けています。 例えば、カリフォルニア州サウスサンフランシスコにあるバイオテクノロジー企業ジェネンテックの科学者たちは、さまざまな免疫細胞に発現しているPILRAと呼ばれる遺伝子の変異が、アルツハイマー病のリスク低減に関係していることを示した8。 この遺伝子は、ヘルペスなどのウイルスが神経細胞に侵入するのを助けるタンパク質を作っており、研究者は、この変異が侵入を防いでいる可能性があるとしています。
また、最も興味深いことに、ニューヨークのメモリアルスローン・ケタリングがんセンターの化学生物学者Yue-Ming Li氏の研究室の2020年の論文9では、神経炎症とアミロイドβ産生の関連メカニズムが明らかにされています。 Li教授の研究チームは、ウイルスが脳に侵入すると、IFITM3というタンパク質が活性化することを発見した。 このタンパク質は、γセクレターゼと呼ばれるアミロイドを作る酵素のひとつに結合し、アミロイドの生成を増加させる。
Li と彼のチームは、脳バンクからの標本を調べ、IFITM3遺伝子の発現が年齢とともに上昇することを発見した。 また、アルツハイマー病患者の脳では、対照群と比べてIFITM3遺伝子の発現が高いこともわかった。 さらに、培養した脳細胞を使った実験では、炎症を起こす分子であるインターフェロンというサイトカインが、IFITM3とアミロイドβの両方のレベルを上昇させることがわかった（人間の脳サンプルでも、IFITM3が多い場所では、インターフェロンが多く検出された）。 8473>
Li は現在、IFITM3が、抗炎症療法やγセクレターゼを標的とする薬剤の臨床試験にどの患者を採用するかを決めるバイオマーカーになり得るかどうかを調査している。 また、このタンパク質が医薬品開発の有用なターゲットになるかどうかも調べています。
今回の結果は、がんを含む多くの複雑な病気を特徴づけるカスケードの一種を明らかにしたため、「大きな前進」だとStrooper氏は言います。 このプロセスは、「家族性アルツハイマー病の原因となる変異によって、炎症を促進するアミロイドが増加するか、あるいは、感染によって炎症が起こり、アミロイドペプチドが過剰に生産されることによって引き起こされる」可能性があると、彼は言います。 「しかし、これは、完全に推測であり、アミロイドβが、脳のグローバルな防衛線において、どれほど重要であることが判明するかによるのです」
一部の研究者は、感染症がアルツハイマー病において主要な役割を持つことに、まだ懐疑的です。 アルツハイマー病の研究で2018年のブレイン賞をド・ストルーパーらと共有したユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの神経科学者ジョン・ハーディは、抗菌保護説が正しいことに「5ポンドは賭けるが500ポンドは賭けない」と言う。 “しかし、証明できるようになるとは思いませんし、アルツハイマー病について遺伝学以上に説明すべきことが残っているとも思えません。”と彼は言います。 また、英国エディンバラ大学の神経科学者タラ・スピレス・ジョーンズは、これまでのデータでは、感染が炎症を起こすことによってアルツハイマーの一部の症例を引き起こすという可能性を認めているが、通常の老化の過程も説明になり得ると述べている。 加齢はアルツハイマー病を発症する最大の危険因子であると彼女は指摘している。 「個人的な意見としては、加齢に伴う脳の一般的な炎症が原因である可能性が高いと思います」
しかし、適切なモデルがあれば、アルツハイマー病の症例の何パーセントが微生物によって引き起こされたかを示すことは難しいかもしれませんが、感染説は証明可能だと考える科学者たちもいます。 ジェイコブソンは、この新しい可能性に心を奪われており、感染説を検証するためにマーモセットモデルを開発することを望んでいる。 Tanzi教授は、アミロイド遺伝子をヒトのものと交換し、ヒトのアミロイドβを正常な生理的レベルで発現するマウスを使用することを計画している。 8473>
Norins氏の賞に関しては、40人の応募者が、挑戦の結果が発表される3月に賞金を手にすることを期待して、これまでに作品を提出しています。 Norins氏は、この課題の大きさを実感している。 細菌がアルツハイマーを引き起こすという証明は、「提供するのが最も難しい証拠」になるだろうと彼は言います。