US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
人体の肝臓は、食物をエネルギーに加工する、血液中の有害物質を取り除く、鉄やビタミンを将来使うために保存するなど、多くの仕事をこなしている。 重要なのは、肝臓がアルコール分子を分解し、体外に排出することです。 1
アルコール性肝疾患（ALD）には、単純な脂肪肝から、アルコール性肝炎、肝硬変、線維症、肝細胞がんの重積など、より重度の肝障害まで、幅広い疾患が含まれます。 興味深いことに、大酒飲みの90％以上が脂肪肝になる一方で、より重症のALDになるのはこの集団の35％だけである。 残念ながら、アルコール性肝障害を発症した人の中には、生命を脅かす深刻な肝疾患が進行してから症状が現れる人も少なくありません1
アルコール性肝障害には、主にアルコール性脂肪肝、アルコール性肝炎、アルコール性肝硬変の3種類があり、アルコール性脂肪肝は、アルコール性肝炎の1つです。 アルコール性脂肪肝、アルコール性肝炎、アルコール性肝硬変の3種類があり、アルコール性脂肪肝が最も重症です。 多くの大酒飲みは、時間とともに脂肪性肝疾患からアルコール性肝炎、アルコール性肝硬変へと進行していきます。 しかし、中にはアルコール性肝炎にならずに肝硬変になる人もいます。 アルコールの毒性に対する感受性は、年齢、性別、遺伝、併存する疾患など多くの要因によって異なるため、個人はアルコールの使用について医師と話し合う必要があります2
アルコール関連肝疾患による合併症は通常、長年にわたる大量飲酒の後に起こり、アルコールの過剰摂取は西洋諸国における肝臓疾患の主因となっています。 長期間にわたって大量のアルコール飲料を摂取した人には脂肪肝が生じますが、この過程は一過性で可逆的です2。
この記事では、この深刻な医学的問題の兆候と症状、病態生理、診断、治療について簡単に説明します。
アルコール性脂肪性肝疾患（ステトーシス）
の兆候と症状は、肝臓の損傷の段階と疾患の重症度によって異なります3
アルコール性脂肪性肝疾患の患者は、通常、無症状です。 ALDは世界的に慢性肝疾患の主な原因となっています。 米国では、肝硬変に関連した死亡のうち、アルコール性肝障害による死亡が最大で48％を占めています。 アルコールが肝細胞障害を引き起こす真の肝毒素であることが報告されて以来、ALDに関する研究は急速に発展しています3
アルコール性脂肪肝は、肝細胞に脂肪（主にトリグリセリド、リン脂質、コレステロールエステル）が蓄積して生じる疾患で、ALDの最も初期の段階とされています。 通常、症状はありません。 症状が出る場合は、疲労感、脱力感、右上腹部の不快感などがあります。 肝酵素が上昇することもありますが、肝機能の検査は正常であることが多いです。 大酒飲みの人の多くは、脂肪性肝疾患を患っています。 3
アルコール性肝炎
アルコール性肝炎（AH）は、肝細胞障害による肝臓の炎症が特徴の症候群で、肝細胞への脂肪沈着、炎症、肝臓の軽い瘢痕化が特徴である。 AHは、脂肪沈着を起こしている患者さんで発症し、通常、進行性の線維化を伴います。 症状としては、食欲不振、吐き気、嘔吐、腹痛、発熱、黄疸などがあります。 肝酵素は通常、高値を示し、肝機能検査も異常となることがあります。 大酒飲みの35％がアルコール性肝炎を発症し、そのうち55％はすでに肝硬変になっています3
AH には、軽度から重度のものまであります。 軽度のAHは禁酒によって回復することがあります。
アルコール性肝硬変
アルコール性肝硬変は、アルコールによる肝障害の最も進んだタイプで、肝臓の正常な構造に重度の傷跡と破壊が生じ、硬い瘢痕組織が柔らかい健康な組織と入れ替わることが特徴です。 大量飲酒者の10%から20%が肝硬変を発症すると言われています。 肝硬変の症状は、重度のAHの症状と似ている場合があります。 肝硬変を発症した患者は、黄疸、衰弱、末梢浮腫、腹部膨満、または吐血や下血などの消化管出血の症状を訴えることがあります。 肝硬変は、アルコール関連肝疾患の中で最も進行したタイプであり、禁酒によって回復することはありません。 しかし、禁酒は肝疾患の症状を改善し、さらなる障害を防ぐ可能性があります3
病因論
エタノール代謝に伴う酸化ストレス、グルタチオン欠乏、メチオニン代謝異常、栄養不良、エタノールによる消化管エンドトキシンの誘導はALDの病因に重要な役割を担っているとされています。 また、アルコール摂取は、小腸から肝臓への脂質の供給を増大させ、脂肪組織からの脂肪酸の動員や肝臓での脂肪酸の取り込みを増加させることが示されている。 これはその後、肝細胞を刺激し、傷害に対する感受性を高めることになる。 肝細胞では、エタノールは主に細胞質内のアルコール脱水素酵素、ミクロソーム内のチトクローム P450、ペルオキシソーム内のカタラーゼによってアセトアルデヒド（変異原性を有する発がん物質）に代謝される4
アセトアルデヒドはミトコンドリア内のアルデヒド脱水素酵素によって急速にアセテートに代謝される。 アセトアルデヒドが肝細胞に対して強い毒性を持つのに対し、酢酸は直接的な肝毒性を持ちませんが、マクロファージにおける炎症性サイトカインのアップレギュレーションを介してAH患者の炎症反応を調節すると考えられています4
オートファジー（体内の細胞の破壊を処理する正常な生理過程）という現象が、肝細胞の脂質滴の除去に重要な役割を持つことが報告されています。 長期間のアルコール摂取はオートファジーを抑制し、短期間のアルコール暴露はアルコール性肝障害の初期段階で活性酸素種を発生させることによりオートファジーを活性化させることが知られています。 4
肝細胞のアポトーシスは、ヒトALDの重要な病理学的特徴である。 4
DIAGNOSIS
ALD患者における身体検査所見は、正常な身体検査から肝硬変の証拠となる肝虚血まで様々である。 脂肪沈着症では、正常な検査所見や肝腫大を認めることがある。 肝硬変患者では、くも膜下出血、末梢性浮腫、肝性脳症がみられることがあります5
ALDの発症に対する個人の感受性を評価する最新の診断手段はなく、ヒトにおけるALDの病因は不完全にしか解明されていません。 その結果、1970年代初頭、重症AHの治療に副腎皮質ホルモンの使用が提案されて以来、ALDの新薬開発に成功した例はない。 ALDの理解が不十分なのは、進行したALDの実験モデルがないことと、活動性の中毒患者を対象とした臨床試験を行うことが困難なためである。 典型的な所見は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/アラニンアミノトランスフェラーゼ比が>1、しばしば>2という中程度のトランスアミナーゼ上昇で、しばしばγ-グルタミルトランスペプチダーゼがALD患者で上昇することがある。 その他の検査項目としては、血清アルブミン値、凝固検査、B型肝炎表面抗原、C型肝炎ウイルスに対する抗体、肝生検などがあります6
TREATMENT
ALDが経済的にも健康的にも大きな影響があるにもかかわらず、この重度の臨床症状を持つ患者の管理にはほとんど進展がありません。 ALD患者はアルコール摂取をなくすアプローチで最もよく治療されるが，継続的なアルコール摂取はこの疾患を進行させる唯一で最も重要な危険因子である。 また、リハビリテーションプログラムを紹介し、家族のサポートを受けることが必要です。 1,2
アルコール脱水素酵素の不可逆的阻害剤であるジスルフィラムは、アルコール依存症の治療によく処方されるが、重篤な肝毒性の可能性があるため、進行性ALDの患者には推奨されない。 バクロフェンは禁酒の維持に有効であり，肝硬変の患者にも安全であることが最近わかってきた。 ナルトレキソン（オピオイド拮抗薬）は，緩やかな効果で再発を抑えることが示されている3,7
軽度ALD患者における疾患の進行を防ぐ抗線維化薬として承認されているものは存在しない。 肝線維化の程度は、肝生検分析または血清マーカーの測定によって推定することができる3
重度のAHの患者は、ICUに入院することができる。 急性アルコール中毒の患者では、気道を保護する必要があり、これらの患者ではベンゾジアゼピンの使用は禁忌である。 これらの患者では脳症のリスクがあるため、ビタミンB群の使用がしばしば必要である。 3,8
AHにおけるステロイドの使用については、個別研究およびメタアナリシス研究に基づき、議論の余地がある。 しかしながら、米国肝臓病学会の診療ガイドラインでは、肝性脳症による重度のAH患者に対してステロイドの使用を推奨している。 治療中は、副腎皮質ステロイド治療による感染の証拠がないか、患者を監視する必要があります。 感染症は治療中に患者のほぼ25%に発生する可能性があり、予後不良につながります。 重症の急性AHは、重大なリンパ球の副腎皮質ホルモン不応性を伴うが、これはテオフィリン投与によって克服することができる。 この薬剤はAHの治療における副腎皮質ホルモンの効果を改善する。8
ステロイドを使用できない患者には、ペントキシフィリンが投与される。 この薬はホスホジエステラーゼ阻害剤で、TNF-alfaの転写を阻害して遺伝子産物の血清濃度を低下させ、肝腎症候群による重症AH患者の死亡率を低下させることが示されている。 しかし、ペントキシフィリンは、副腎皮質ステロイドによる治療に反応しない患者に対する救助療法としては有効ではなかった8
栄養療法も重要である。 アルコール依存症患者は、しばしばタンパク質カロリー栄養失調に陥り、細菌感染を引き起こす可能性がある。 AHにおける栄養支持は、肝機能を改善し、短期間の追跡調査に基づいて生存期間を延ばす可能性がある。 9
S-アデノシルメチオニン (SAMe) は、抗酸化機能、ミトコンドリア機能、およびTNF-アルファのダウン制御などの複数のメカニズムを介して肝臓障害を保護することが示されているメチル供与体である。 初期の研究では、SAMeを補給することで、ALDの死亡率と肝移植の必要性が大幅に減少することが示されましたが、薬理効果を確立するためには、さらなる研究が必要であると考える研究者もいます3,9。
肝臓移植は最後の手段として減量したALD患者に使用されている。 治療成績は他の原因による末期肝疾患の治療成績と同等かそれ以上である。 その結果，いくつかの肝移植施設では，内科的治療に反応せず，生存が見込めない重度のAH患者に対する救済措置として，肝移植を提案した9
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