Vuoi saperne di più sull’mRNA prima del tuo COVID Jab?

I medici cominceranno a rimboccarsi le maniche tra poche settimane per ricevere le prime dosi di vaccini COVID-19, che utilizzano entrambi la tecnologia mRNA per indurre una risposta immunitaria.

Per coloro che vogliono maggiori informazioni sulla storia e la scienza dei vaccini mRNA e delle terapie prima di ottenere il loro jab, ecco un primer.

Come funziona

Biologicamente, l’RNA messaggero viene trascritto dal DNA e viaggia nel citoplasma di una cellula dove viene tradotto dai ribosomi in proteine.

Per i vaccini Pfizer/BioNTech e Moderna, l’mRNA sintetizzato è nascosto in una nanoparticella lipidica per eludere il sistema immunitario quando viene iniettato. Una volta all’interno di una cellula, i ribosomi si metteranno al lavoro pompando la proteina spike della SARS-CoV-2.

Il sistema immunitario poi monta una risposta a quella proteina, conferendo l’immunità al virus senza essere mai stato infettato da esso.

In sostanza, invece di far produrre le proteine attraverso un processo costoso e difficile, l’mRNA arruola il corpo per fare il lavoro. La capacità di produrre mRNA così rapidamente è uno dei motivi per cui questi vaccini sono in testa nella corsa globale per un vaccino COVID-19.

Non è mai stato fatto prima?

Questo non è completamente vero. Mentre un vaccino mRNA non è mai stato sul mercato in tutto il mondo, i vaccini mRNA sono stati testati negli esseri umani prima, per almeno quattro malattie infettive: rabbia, influenza, citomegalovirus e Zika.

Nel 2017, la biotech tedesca CureVac ha pubblicato su The Lancet i risultati di una sperimentazione di fase I del suo vaccino contro la rabbia mRNA, e nel gennaio di quest’anno l’azienda ha pubblicato i risultati tramite comunicato stampa di una sperimentazione di fase I del suo vaccino mRNA contro la rabbia a basso dosaggio.

L’anno scorso, Moderna e ricercatori tedeschi hanno pubblicato i risultati di fase I di due vaccini mRNA contro l’influenza. A gennaio, Moderna ha annunciato i risultati del suo studio di fase I di un vaccino mRNA contro il citomegalovirus, e proprio lo scorso aprile, mentre infuriava la pandemia, la società ha riportato i dati provvisori del suo vaccino mRNA contro Zika.

In un articolo su Nature Reviews Drug Discovery, Drew Weissman, MD, PhD, dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia e un pioniere della tecnologia mRNA, e colleghi hanno scritto che i primi risultati dai vaccini mRNA contro la rabbia e l’influenza “erano piuttosto modesti, portando ad aspettative più caute sulla traduzione del successo preclinico alla clinica.”

Il team ha notato che in entrambe le prove, l’immunogenicità era “più modesta negli esseri umani di quanto ci si aspettasse sulla base di modelli animali, un fenomeno osservato anche con i vaccini basati sul DNA, e gli effetti collaterali non erano banali.”

Qualche indicazione di immunogenicità può anche essere ricavata dalle prove del vaccino COVID. I risultati finali topline con il Pfizer/BioNTech hanno mostrato un’efficacia del 95% nel prevenire l’infezione sintomatica entro 2 mesi dalla seconda dose. Il vaccino di Moderna ha mostrato un tasso di efficacia del 94,1% nei risultati finali di fase III. Entrambi i prodotti sono apparsi molto efficaci nel prevenire la malattia grave così come i casi più moderati.

La durata di questi effetti rimane una questione aperta. Tuttavia, i dati di follow-up di uno studio di fase I del prodotto Moderna, che si estende per 4 mesi dopo la prima dose, hanno mostrato una risposta anticorpale neutralizzante persistente, anche se con modesti cali in quel periodo, in particolare nei partecipanti più anziani.

Cosa sappiamo della sicurezza?

Mentre i vaccini contro l’influenza e la rabbia sembravano essere “sicuri e ragionevolmente ben tollerati”, Weissman e colleghi hanno scritto, le prove hanno mostrato “moderate e in rari casi gravi reazioni sistemiche o nel sito di iniezione.”

Le loro principali preoccupazioni per la sicurezza, che hanno detto dovrebbero essere attentamente monitorate nelle prove future, erano circa l’infiammazione locale e sistemica, così come tenere sotto controllo “l’immunogeno espresso” e su qualsiasi anticorpo auto-reattivo.

“Una possibile preoccupazione potrebbe essere che alcune piattaforme di vaccino basate su mRNA inducono potenti risposte di interferone di tipo I, che sono state associate non solo con l’infiammazione ma anche potenzialmente con autoimmunità”, hanno scritto. “Così, l’identificazione di individui ad un aumentato rischio di reazioni autoimmuni prima della vaccinazione mRNA può consentire di prendere precauzioni ragionevoli.”

Gli autori hanno anche notato che RNA extracellulare potrebbe contribuire all’edema, e ha citato uno studio che ha dimostrato che “ha promosso la coagulazione del sangue e la formazione di trombi patologici.”

“La sicurezza avrà quindi bisogno di una valutazione continua come diverse modalità di mRNA e sistemi di consegna sono utilizzati per la prima volta negli esseri umani e sono testati in popolazioni di pazienti più grandi”, hanno scritto nel documento, che è stato pubblicato nel 2018.

Gli effetti sistemici sono stati sicuramente visti con i due vaccini COVID mRNA, con notizie che citano i partecipanti come lamentando sintomi come “brutta influenza”. Mentre Pfizer/BioNTech non ha riportato gravi problemi di sicurezza con il loro vaccino COVID-19, i pazienti hanno sperimentato affaticamento e mal di testa di grado 3 con tassi del 3,8% e 2%, rispettivamente.

Perché i vaccini precedenti si sono arenati?

“Un fattore importante è che non c’è un senso di urgenza”, Dennis Burton, PhD, della Scripps Translational Research Clinic di La Jolla, California, ha detto a MedPage Today.

Zika è stato relativamente contenuto; i vaccini contro la rabbia sono già sufficientemente efficaci; e l’influenza rimane un obiettivo difficile, ha detto Burton.

Mentre la tollerabilità può essere un problema, la sicurezza no, ha detto. “Non c’è alcun rischio di incorporazione nei cromosomi dell’ospite, e i livelli di mRNA e proteine diminuiranno e si cancelleranno.”

“Sappiamo in generale che l’approccio generale è abbastanza sicuro”, ha detto Burton, ma ha notato che è importante che gli eventi avversi siano monitorati e seguiti.

Ha avvertito che solo in base al numero di persone che saranno vaccinate per COVID-19, si verificheranno eventi, e la maggior parte sarà probabilmente non correlata al vaccino. Se le persone sentono che le preoccupazioni per questi eventi sono adeguatamente affrontate, dovrebbero essere meno propense a nutrire riserve sull’assunzione del vaccino, e più inclini ad aiutare a raggiungere i livelli di immunità di gregge necessari per porre fine alla pandemia.

“Una delle cose che ci preoccupa di più è che la gente non si vaccini”, ha detto. “Ma i rischi di questa malattia saranno molto più alti dei rischi associati alla vaccinazione.”

Che altro c’è da sapere?

L’introduzione di mRNA sintetico nelle cellule è promettente anche come un tipo di terapia sostitutiva per malattie in cui la produzione di proteine vitali è inadeguata o difettosa. Potrebbe quindi avere dei vantaggi rispetto alle terapie geniche e alla sostituzione delle proteine: meno rischioso del primo, dosaggio meno frequente del secondo e più economico di entrambi.

Il lavoro preclinico sull’mRNA terapeutico risale almeno al 1990, con una produzione di proteine di successo nei topi. Due anni dopo, uno studio ha dimostrato che l’mRNA iniettato nell’ipotalamo di ratti con una mutazione genetica ha permesso la produzione di vasopressina e ha invertito il loro diabete.

Ma questi primi risultati non hanno raccolto un interesse sostanziale in mRNA terapeutico a causa delle preoccupazioni circa l’instabilità dell’mRNA, alta immunogenicità innata, e consegna inefficiente, Weissman e colleghi hanno scritto. “Invece, il campo ha perseguito approcci terapeutici basati sul DNA e sulle proteine.”

Finalmente, nel 2005, Weissman e Katalin Kariko, che ora è un vice presidente senior di BioNTech, hanno modificato l’mRNA in modo che potesse eludere il rilevamento immunitario e aumentare la produzione di proteine, secondo un articolo di STAT. Questo è considerato uno dei momenti rivoluzionari nella terapeutica dell’mRNA, hanno detto gli esperti a STAT.

Da allora, la tecnologia è stata usata non solo nei vaccini per le malattie infettive, ma anche come mezzo per stimolare il sistema immunitario per combattere il cancro. l’mRNA può mirare agli antigeni associati al tumore espressi principalmente dalle cellule cancerose, come alcuni fattori di crescita. Questi vaccini terapeutici – piuttosto che profilattici – sono stati testati in una gamma di tumori, tra cui la leucemia mieloide acuta, mieloma multiplo, glioblastoma, melanoma, cancro alla prostata e altri.

Ci sono meno prove di terapie regolari, ma uno che ha raccolto una certa attenzione è una terapia di insufficienza cardiaca mRNA sviluppato da Moderna e AstraZeneca che codifica per fattore di crescita endoteliale vascolare A. Gli studi preclinici hanno mostrato la creazione di nuovi vasi sanguigni e il miglioramento della funzione cardiaca, e uno studio di fase I in pazienti diabetici pubblicato su Nature Communications nel 2019 ha mostrato un maggiore flusso di sangue, che potrebbe indicare “un potenziale terapeutico per l’angiogenesi rigenerativa.”

Se l’apparente successo dei vaccini di Pfizer e Moderna scatenerà un’ondata di sviluppo terapeutico dell’mRNA resta da vedere, ma Burton ha avvertito che la proteina spike del coronavirus “sembra essere un obiettivo particolarmente facile.”

“L’RNA funzionerà per tutti i vaccini? Non credo che possiamo ancora dirlo”, ha detto Burton. “È un enorme balzo in avanti. È molto veloce da fare e ha un sacco di vantaggi. Ma penso che la SARS-CoV-2 sia un test facile rispetto ad alcuni degli altri virus che dobbiamo affrontare.”