- Abstract
- 1. Introduzione
- 2. Materiale e metodi
- 2.1. Soggetti
- 2.2. Analisi statistica
- 2.3. Limitazione
- 3. Risultati
- 3.1. Caratteristiche dei pazienti
- 3.2. OS
- 3.3. Livelli di albumina nel siero e nell’ascite e gradienti di albumina nel siero e nell’ascite
- 3.5. Il numero di asciti coenociti e monociti, i rapporti coenociti-monociti e NLRs
- 3.6. Livelli di LDH nel siero e nell’ascite e rapporti Ascite-Serum LDH
- 4. Discussione
- 5. Conclusioni
- Abbreviazioni
- Consenso
- Disclosure
- Conflitti di interesse
- Contributi degli autori
- Riconoscimenti
Abstract
Per determinare gli effetti delle proprietà biochimiche e citologiche del sangue, del siero e dell’ascite sulla sopravvivenza dei pazienti con versamento peritoneale maligno (MPeE), compreso il mesotelioma peritoneale maligno (MPeM) e la carcinomatosi peritoneale (PC), abbiamo condotto uno studio retrospettivo su pazienti con MPeE e controlli sani. I potenziali fattori prognostici sono stati identificati come segue: età, sesso, rapporto neutrofili-linfociti nel sangue (NLR), parametri del siero, parametri dell’ascite, gradiente di albumina nel siero-ascite e rapporto LDH nell’ascite e nel siero. Rispetto a quelli del gruppo di controllo, i livelli di albumina nel siero erano significativamente più bassi e i livelli NLR e LDH nel siero erano significativamente più alti nel gruppo MPeE. La sopravvivenza globale (OS) era più lunga nei pazienti con MPeM rispetto a quella dei pazienti con PC. Rispetto ai pazienti nel MPeM, i pazienti con PC avevano NLR, livelli di glucosio nell’ascite, gradienti di albumina nel siero-ascite e livelli di LDH nel siero più alti. Al contrario, i loro livelli di albumina nell’ascite e i rapporti LDH nel siero erano più bassi. Le analisi univariate hanno indicato che l’NLR, i livelli di LDH del siero, i livelli di LDH dell’ascite, i livelli di cenociti dell’ascite e i rapporti cenociti-monociti dell’ascite hanno influenzato l’OS. Le analisi multivariate hanno identificato solo i livelli di LDH nel siero e nell’ascite come fattori prognostici indipendenti.
1. Introduzione
Il versamento peritoneale maligno (MPeE) è un marcatore che indica frequentemente una malattia maligna avanzata e l’ascite maligna è un grave segno prognostico. I tumori che causano la carcinomatosi sono comunemente tumori maligni secondari della superficie peritoneale come i seguenti: ovarico, colorettale, pancreatico e uterino. Altre cause includono tumori extra-addominali originati da linfomi, cancro ai polmoni e al seno, e un piccolo numero di tumori primari come il mesotelioma peritoneale maligno (MPeM) . L’ascite maligna rappresenta circa il 10% dei casi di ascite. La sopravvivenza dal momento della diagnosi in questa popolazione di pazienti è scarsa, e ci sono limitate opzioni terapeutiche con l’obiettivo di indirizzare la palliazione ai sintomi, che includono dolore addominale, nausea, vomito e anoressia.
Le procedure palliative possono migliorare la qualità della vita. Pertanto, sono essenziali parametri prognostici affidabili che possono essere facilmente incorporati nella pratica clinica. Attualmente, sono disponibili pochi studi che si concentrano sui predittori di sopravvivenza nei pazienti con cancro. Questi studi identificano l’età, il sesso, il rapporto neutrofili-linfociti nel sangue (NLR), il livello di albumina nel siero, il livello di lattato deidrogenasi nel siero (LDH), i parametri dell’ascite e il gradiente di albumina nel siero-ascite che possono essere associati alla prognosi dei pazienti con tumori multipli. Tuttavia, pochi studi si concentrano sull’indice di cui sopra dei pazienti con MPeE, in particolare la relazione dei livelli di LDH dell’ascite con la prognosi dei pazienti con MPeE.
Qui, presentiamo la ricerca sui fattori prognostici del sangue, siero e ascite dei pazienti con ascite maligna. Il presente studio è stato eseguito per determinare se la sopravvivenza dei pazienti è stata influenzata dal tipo di tumore della cavità peritoneale e dai parametri del sangue, del siero e del liquido peritoneale, nonché determinare il contributo relativo di ciascuno di questi potenziali predittori alla sopravvivenza.
2. Materiale e metodi
Il comitato etico dell’ospedale centrale della città di Cangzhou, Cangzhou, Hebei, Cina, ha approvato questo studio.
2.1. Soggetti
I pazienti sono stati ricoverati a causa di ascite, e quelli idonei all’inclusione nello studio presentavano MPeM diffusa senza altri tumori primari; i pazienti con PC sono stati identificati utilizzando l’imaging, l’istopatologia peritoneale e i test di immunoistochimica somministrati prima del trattamento. I criteri di esclusione dei soggetti erano i seguenti: insufficienza cardiaca, insufficienza renale, cirrosi epatica o altre cause di ascite, e interventi chirurgici durante il trattamento di follow-up. Abbiamo condotto un’analisi retrospettiva dei dati biochimici e della sopravvivenza globale (OS) raccolti da 43 pazienti con MPeM e 82 con PC che sono stati trattati nel nostro ospedale da gennaio 2012 a gennaio 2017. Trentadue soggetti sani di pari età e sesso sono serviti come controlli.
Abbiamo raccolto informazioni su età, sesso, sede del tumore primario, NLR, livelli di albumina nel siero, livelli di LDH nel siero, parametri dell’ascite (glucosio, albumina, LDH, cenociti, monociti e rapporto cenociti-monociti), gradiente di albumina nel siero-ascite e rapporti LDH nel siero. L’OS è stata misurata dalla data della diagnosi alla morte. I dati censurati sono stati utilizzati se il paziente era vivo o perso al follow-up. Questi dati sono stati ottenuti da cartelle cliniche o attraverso telefonate ai parenti dei pazienti.
2.2. Analisi statistica
I calcoli sono stati eseguiti utilizzando SPSS versione 16.0 (Chicago, IL, USA). Il test Chi-quadrato è stato utilizzato per confrontare i dati categorici. Il t-test è stato utilizzato per confrontare le variabili continue normalmente distribuite, e le variabili continue non normalmente distribuite sono espresse come mediane e intervalli. Il test non parametrico Mann-Whitney U è stato utilizzato per confrontare le differenze significative tra due gruppi. Le variabili continue che non erano normalmente distribuite sono espresse come valori mediani. La relazione tra i fattori prognostici e gli esiti è stata modellata utilizzando l’analisi univariata di sopravvivenza di Kaplan-Meier. I confronti statistici sono stati eseguiti utilizzando il metodo Kaplan-Meier con il test log-rank. Il metodo di regressione di Cox multivariata è stato utilizzato per studiare gli effetti delle variabili indipendenti (fattori prognostici) sulla OS. I risultati della modellazione di regressione di Cox sono presentati come hazard ratio (HR) con i relativi intervalli di confidenza (CI) al 95%. indicato una differenza statisticamente significativa.
2.3. Limitazione
Ci sono alcune limitazioni nel nostro studio. La dimensione del campione è piccola in alcune categorie. I criteri di inclusione sono ampi e c’è un certo grado di eterogeneità nei pazienti con diversi tipi di tumore primario, e il disegno dello studio retrospettivo è con bias intrinseco. Sia i confronti statistici univariati che multivariati sono stati usati nel nostro calcolo, ed è noto che il metodo univariato potrebbe sovrastimare la dimensione dell’effetto. I parametri che abbiamo selezionato sono quelli comunemente usati nel lavoro clinico, e più parametri dovrebbero essere esplorati. Pertanto, è necessario un ulteriore studio prospettico con un campione di grandi dimensioni.
3. Risultati
3.1. Caratteristiche dei pazienti
Tabella 1 presenta le caratteristiche dei pazienti. Tra quelli con MPeE, 49 (39,2%) erano maschi e 76 (60,8%) erano femmine (rapporto maschi/femmine = 1 : 1,55).
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3.2. OS
Tabella 2 e Figura 1 presentano l’analisi OS secondo il tipo di tumore primario. I pazienti avevano una sopravvivenza mediana di 8 mesi (range, 1-42 mesi). Il tempo di sopravvivenza è stato calcolato in mesi piuttosto che in giorni, perché i mesi sono la variabile temporale standard utilizzata in più studi. La tabella 2 presenta l’analisi della sopravvivenza secondo il tipo di tumore primario come segue: 11 mesi per MPeM, 9,5 mesi per il cancro alle ovaie, 7 mesi per il cancro gastrointestinale, e 6 mesi per il cancro al fegato, alla cistifellea e al pancreas. I pazienti con MPeE associato a MPeM sono sopravvissuti più a lungo (11 mesi; range, 1-42 mesi) rispetto a quelli i cui tumori erano localizzati in altri siti. I pazienti con cancro al fegato, alla cistifellea o al pancreas hanno avuto la sopravvivenza più breve (6 mesi; range, 1-25 mesi). L’OS dei pazienti con carcinoma peritoneale primario-MPeM-era significativamente più lunga rispetto all’OS di quelli con PC () (Tabella 3).
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3.3. Livelli di albumina nel siero e nell’ascite e gradienti di albumina nel siero e nell’ascite
Rispetto a quelli dei soggetti del gruppo di controllo, i livelli di albumina nel siero erano significativamente più bassi () nei pazienti con MPeE (Tabella 4). Non c’era una differenza significativa nell’albumina del siero tra i pazienti con MPeM e quelli con PC (Tabella 3). Ma i livelli di albumina nel siero non hanno influenzato significativamente l’OS secondo i risultati del metodo Kaplan-Meier e del test log-rank (Tabella 5). Il livello di albumina dell’ascite era significativamente più alto nei pazienti con MPeM rispetto a quello dei pazienti con PC (Tabella 3) e non era un fattore prognostico significativo (Tabella 5). I gradienti siero-ascite di albumina dei pazienti con MPeM erano più bassi rispetto a quelli dei pazienti con PC () (Tabella 3). Nei pazienti con PC, ce n’erano 7 con metastasi epatiche massive, e i loro gradienti siero-asciti di albumina (17,37 ± 3,48 g/L) erano particolarmente alti rispetto a quelli dei pazienti con MPeM (6,74 ± 3,32 g/L) (). Ma i gradienti siero-asciti di albumina dei pazienti con MPeM erano ancora significativamente più bassi di quelli dei pazienti con PC tranne quelli con metastasi epatiche massive (8,68 ± 3,60 g/L) (). Tuttavia, questa variabile non era significativamente associata alla OS (tabella 5).
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a Analisi univariata: Metodo Kaplan-Meier; b analisi multivariata:
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I livelli di glucosio nell’ascite erano significativamente più bassi nei pazienti con MPeM rispetto a quelli nei pazienti con PC (Tabella 3). Tuttavia, il livello di glucosio ascite non è stato identificato come un fattore prognostico significativo (Tabella 5).
3.5. Il numero di asciti coenociti e monociti, i rapporti coenociti-monociti e NLRs
Il numero di asciti coenociti e monociti e i rapporti coenociti-monociti tra i pazienti con MPeM e quelli con PC non erano significativamente diversi (Tabella 3). L’analisi univariata di Kaplan-Meier ha rivelato che la sopravvivenza più breve era significativamente correlata a un numero più elevato di cenociti dell’ascite () (Figura 2) e a un più alto rapporto cenociti-monociti dell’ascite () (Figura 3). Tuttavia, l’analisi proporzionale di Cox hazards ha rivelato che il numero di coenociti dell’ascite o il rapporto coenociti-monociti dell’ascite non era associato alla OS (Tabella 5).
Rispetto a quello dei controlli sani, il NLR dei pazienti con MPeE era significativamente più alto () (Tabella 4), e il NLR era significativamente più alto nei pazienti con PC rispetto a quello nei pazienti con MPeM. L’analisi univariata di Kaplan-Meier ha rivelato che la sopravvivenza più breve era legata a un NLR più alto () (Figura 4), anche se l’analisi proporzionale di Cox ha rivelato che la differenza non era significativa () (Tabella 5).
3.6. Livelli di LDH nel siero e nell’ascite e rapporti Ascite-Serum LDH
I livelli di LDH nel siero erano significativamente più alti nei pazienti con MPeE () rispetto a quelli nei controlli sani (Tabella 4) ed erano significativamente più alti nei pazienti con PC rispetto a quelli nei pazienti con MPeM () (Tabella 3). Non c’era alcuna differenza significativa nei livelli di LDH dell’ascite tra i gruppi di pazienti () (Tabella 3). I rapporti ascite-siero LDH erano significativamente più alti nei pazienti con MPeM rispetto a quelli nei pazienti con PC () (Tabella 3).
L’analisi univariata Kaplan-Meier ha rivelato che una minore OS era significativamente associata ad un aumento dell’ascite e dei livelli di LDH nel siero ( e , rispettivamente) (Figure 5 e 6) (Tabella 5). I rapporti ascite-serbatoio LDH non erano significativamente associati alla OS, e l’analisi proporzionale di Cox ha rivelato che l’ascite e i livelli sierici di LDH ( e , resp.) erano fattori prognostici indipendenti associati alla OS dei pazienti con MPeE (Tabella 5).
4. Discussione
Le ME rimangono una delle più grandi sfide oncologiche. Una prognosi infausta si incontra abitualmente con una speranza limitata di trattamento efficace. Lo stadio TNM, il sottotipo patologico e il performance status sono stati costantemente identificati come fattori prognostici del cancro nella pratica clinica. Tuttavia, tali fattori sono insufficienti per guidare il trattamento individualizzato dei pazienti con MPeE. Per affrontare questi problemi, qui abbiamo condotto uno studio retrospettivo progettato per identificare i fattori prognostici dei pazienti con MPeE.
La diagnosi di MPeE implica una scarsa sopravvivenza con 8 mesi (mediana) nel presente studio. L’OS era significativamente più lunga nei pazienti con carcinoma peritoneale primario-MPeM rispetto a quella dei pazienti con carcinoma peritoneale metastatico, che è coerente con i risultati degli studi precedenti.
Abbiamo diviso i soggetti dello studio in due gruppi secondo la mediana dei parametri di età, sesso, componenti del sangue, siero e ascite. Il sesso femminile e l’età < 67 anni sono stati associati a una sopravvivenza più lunga in accordo con altri studi, anche se la relazione non era statisticamente significativa.
Si riporta che la qualità dell’ascite dei pazienti causata dalla carcinomatosi peritoneale è distinta con citologia positiva, alti livelli di proteine ascitiche e basso gradiente di albumina nel siero-ascite. Nel presente studio, i livelli di albumina nel siero erano significativamente più bassi nei pazienti con MPeE rispetto a quelli dei pazienti del gruppo di controllo. I pazienti con MPeM avevano una OS più lunga, livelli di albumina dell’ascite più alti e un gradiente di albumina del siero-ascite più basso rispetto ai pazienti con PC. A nostra conoscenza, la PC può essere associata a metastasi epatiche massive con un ampio gradiente siero-ascite di albumina. Abbiamo anche studiato il sottogruppo con metastasi epatiche massicce nei pazienti con PC e abbiamo trovato che i gradienti siero-asciti di albumina dei pazienti con MPeM erano ancora significativamente più bassi di quelli dei pazienti con PC tranne quelli con metastasi epatiche massicce. Tuttavia, il presente studio non ha determinato i livelli di albumina nel siero e nell’ascite e il gradiente di albumina siero-ascite ha influenzato il tempo di sopravvivenza.
Le cellule tumorali diminuiscono la concentrazione di glucosio ascetico. Qui, abbiamo trovato che i livelli di glucosio ascitico erano significativamente più bassi nei pazienti con MPeM rispetto a quelli dei pazienti con PC. Le basse concentrazioni di glucosio nell’ascite sono state associate a un aumento del carico tumorale, anche se i pazienti con MPeM studiati qui hanno sperimentato una maggiore OS. Così, più basse concentrazioni di glucosio sono probabilmente spiegate dalla lunga persistenza un MPeM primario nella cavità peritoneale.
Molti studi recenti si concentrano sull’infiammazione nel cancro. Il NLR del sangue periferico è un indicatore semplice e prezioso che può riflettere l’entità di una risposta infiammatoria sistemica in pazienti con cancro. Nel presente studio, i pazienti con MPeE avevano NLR più alti rispetto ai controlli sani, e NLR erano più alti nei pazienti con PC rispetto a quelli nei pazienti con MPeM. L’analisi univariata di Kaplan-Meier ha rivelato che una sopravvivenza più breve era associata a NLR più elevate. Questa associazione può essere spiegata dal ruolo importante del NLR nell’invasione locale del tumore e nelle metastasi. Qui, una più alta percentuale di neutrofili nell’ascite era anche associata a un tempo di sopravvivenza più breve, il che ha dimostrato che una più breve OS era associata all’aumento significativo del numero di cenociti dell’ascite, accompagnato da un crescente rapporto cenociti-monociti.
LDH, come regolatore dell’ipossia, svolge un ruolo vitale nella glicolisi anaerobica nel cancro. Il livello sierico di LDH, che è poco costoso e comodo da misurare, serve come fattore prognostico dei pazienti con mesotelioma maligno e altri tumori solidi. Un alto livello di LDH pleurico nello spazio pleurico e la sua relazione con una scarsa sopravvivenza sono stati segnalati in gruppi di cancro misto. Qui, abbiamo trovato che rispetto a quello nei controlli sani, LDH sierico era significativamente più alto nei pazienti con MPeE, indicando che LDH sierico è un marcatore diagnostico specifico nei pazienti con MPeE da lesioni benigne. Inoltre, abbiamo scoperto che i pazienti con PC avevano livelli sierici di LDH più alti e sperimentato una più breve OS rispetto ai pazienti con MPeM. La ragione di questo fenomeno potrebbe essere che la PC è spesso una malattia maligna avanzata e un grave segno prognostico accompagnato da elevati livelli sierici di LDH rispetto alla MPeM.
Rari studi si concentrano sui livelli di LDH nell’ascite dei pazienti con MPeE o sulla loro associazione con la sopravvivenza. Qui, abbiamo trovato che non c’era alcuna differenza significativa nei livelli di LDH nell’ascite tra i pazienti con MPeM e quelli con PC, anche se il rapporto LDH ascite-serbatoio nei pazienti con MPeM era più alto. La ragione di questi risultati potrebbe essere che la MPeM è originata dal peritoneo; quindi, il carico tumorale del peritoneo è pesante con un’infiltrazione diffusa e persistente, che è accompagnata da più danni ai tessuti indotti dalla glicolisi anaerobica e da alti livelli di LDH nell’ascite. Il modello di crescita principale della MPeM è l’infiltrazione peritoneale e le metastasi sono estremamente rare, mentre il modello di crescita principale della PC è la diffusione diffusa attraverso la vascolarizzazione e la linfa, il che potrebbe spiegare i livelli sierici di LDH più alti rispetto ai pazienti con MPeM. Pertanto, la LDH sierica è più significativa per i pazienti con PC, e la LDH ascitica è un fattore prognostico più utile per la MPeM.
Nel presente studio, alti livelli di LDH nel siero e nell’ascite hanno predetto una scarsa sopravvivenza, che è coerente con l’uso del livello di LDH come un indicatore significativo dei risultati di sopravvivenza. Quindi, LDH può essere applicato clinicamente per selezionare la strategia terapeutica ottimale, e i pazienti con bassi livelli di LDH nel siero e nell’ascite possono essere considerati adatti per misure che forniscono un effetto più duraturo. Quando la sopravvivenza prevista è breve, dovrebbero essere considerate procedure meno invasive (ad esempio, ripetute abdominocentesi per alleviare i sintomi). Inoltre, l’inibizione dell’LDH sembra essere promettente per il trattamento individualizzato dei tumori.
5. Conclusioni
Il tempo di sopravvivenza varia a seconda del tipo di tumore primario nei pazienti con MPeE. L’OS era significativamente più lunga nei pazienti con MPeM rispetto a quelli con PC. I livelli di LDH nel siero e nell’ascite erano predittori indipendenti della sopravvivenza dei pazienti con MPeE. Come marcatore prognostico, la LDH sierica è più significativa per predire la prognosi dei pazienti con PC e la LDH ascitica per predire la prognosi dei pazienti con MPeM. La misurazione dei livelli di LDH nel siero e nell’ascite può quindi essere utile nella pratica clinica a causa della maggiore convenienza e del minor costo. La considerazione di questi fattori può consentire ai medici di fornire prognosi più precise e strategie terapeutiche individualizzate per i pazienti con MPeE. Futuri studi prospettici randomizzati che utilizzano valori di cut-off di LDH standardizzati sono garantiti per migliorare la potenza statistica.
Abbreviazioni
| MPeE: | Malignant peritoneal effusion |
| MPeM: | Mesotelioma peritoneale |
| PC: | Carcinomatosi peritoneale |
| NLR: | Rapporto neutrofili-linfociti |
| LDH: | Lattato deidrogenasi |
| OS: | Vivvivenza totale. |
Consenso
Il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente o dal parente più prossimo dei pazienti per la pubblicazione di questo articolo e delle immagini che lo accompagnano. Una copia del consenso scritto è disponibile per la revisione da parte dell’editore di questa rivista.
Disclosure
Il presente manoscritto è stato presentato come un poster che è disponibile al seguente link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Contributi degli autori
Shan-shan Su e Guo-qi Zheng hanno progettato lo studio e scritto il documento. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu e Hui Song hanno raccolto i dati. Ning-ning Sun e Yu-xin Yang hanno analizzato i dati. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.
Riconoscimenti
Questo lavoro è stato approvato dal Cangzhou Science and Technology Research and Development Plan (n. 1213018ZD).