Significatività dell’anti-TPO come marcatore precoce nella malattia della tiroide

Abstract

Anche se la maggior parte dei soggetti tiroidei non viene diagnosticata a causa di sintomi aspecifici, lo screening universale della malattia della tiroide non è raccomandato per la popolazione generale. In questo studio, il nostro obiettivo è quello di mostrare la comparsa precoce dell’autoanticorpo tiroideo, anti-TPO, prima dell’insorgenza dell’alterazione dell’ormone tiroideo; quindi l’aggiunta di anti-TPO insieme ai tradizionali marcatori tiroidei TSH e FT4 aiuterebbe a ridurre la morbilità a lungo termine e i problemi di salute associati. Qui, un totale di 4581 soggetti è stato testato più volte per TSH, FT4, anti-TPO e anti-Tg e seguito per 2 anni. Abbiamo suddiviso i nostri soggetti in due gruppi, A1 (eutiroidei alla prima visita, ma convertiti in ipotiroidismo subclinico/overtito nelle visite di follow-up) e A2 (eutiroidei alla prima visita, ma convertiti in ipertiroidismo nelle visite di follow-up). Secondo i nostri risultati, il 73% dei soggetti ipotiroidei (dal gruppo A1) e il 68,6% dei soggetti ipertiroidei (dal gruppo A2) avevano anti-TPO 252 (±33) e 277 (±151) giorni prima dell’inizio della disfunzione tiroidea, rispettivamente. Sia l’ipotiroidismo subclinico/overtito che l’ipertiroidismo hanno mostrato una percentuale significativamente più alta di soggetti che avevano anti-TPO prima dell’inizio della disfunzione tiroidea rispetto al gruppo di controllo combinato. Tuttavia, non vi era alcuna differenza significativa nei soggetti che avevano anti-Tg prima del gruppo di controllo. Un’ulteriore valutazione ha mostrato che solo l’anti-TPO potrebbe essere usato come marcatore autonomo, ma non l’anti-Tg. I nostri risultati mostrano che gli anti-TPO appaiono prima dell’inizio della disfunzione ormonale tiroidea; quindi testare gli anti-TPO insieme al TSH aiuterebbe notevolmente a identificare gli individui potenzialmente a rischio e a prevenire la morbilità a lungo termine.

1. Introduzione

La disfunzione tiroidea, definita come un ampio spettro di disturbi legati alla ghiandola tiroidea, ha un enorme effetto sulla salute umana. Circa 20 milioni di persone soffrono di una qualsiasi forma di malattia della tiroide negli Stati Uniti. La prevalenza della disfunzione tiroidea varia in ogni popolazione che può essere attribuita a fattori geografici/ambientali, etnia, età, sesso, ecc. La malattia funzionale della tiroide è principalmente divisa in ipotiroidismo (tiroide sottoattiva) e ipertiroidismo (tiroide iperattiva) che è ulteriormente suddivisa in malattia manifesta e subclinica. Si stima che circa il 4,6% della popolazione statunitense soffra di ipotiroidismo (0,3% clinico e 4,3% subclinico) e l’1,3% di ipertiroidismo (0,5% clinico e 0,7% subclinico). Molte persone con malattie della tiroide non vengono diagnosticate perché i sintomi si sviluppano gradualmente e non sono molto specifici. Anche se lo screening per la malattia della tiroide sembra appropriato, lo screening universale non è stato approvato all’unanimità a causa della mancanza di studi clinici che stabiliscono i benefici della terapia successiva.

Anche se lo screening universale non è raccomandato, alcuni studi dimostrano che il trattamento precoce, soprattutto per l’ipotiroidismo subclinico, potrebbe essere utile per la prevenzione dello sviluppo di ipotiroidismo palese e la sua morbilità associata, e la prevenzione delle malattie cardiache future correggendo i profili lipidici del siero. Alcuni studi evidenziano che la malattia della tiroide è associata a profili lipidici aberranti e anomalie cardiache; quindi la diagnosi precoce e il trattamento potrebbe eliminare la necessità di costose terapie di riduzione dei lipidi. Inoltre, la diagnosi e il trattamento precoci diminuirebbero il costo della valutazione e del trattamento dei sintomi aspecifici. Tuttavia, lo screening frequente sostiene i gruppi ad alto rischio come le donne incinte ad alto rischio poiché l’ipotiroidismo subclinico non rilevato e la presenza di autoanticorpi tiroidei durante la gravidanza possono influenzare negativamente la sopravvivenza del feto e sono associati a ipertensione e tossiemia. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato il rapporto costo-efficacia dello screening universale per le donne in gravidanza rispetto allo screening solo per le donne incinte ad alto rischio senza screening . Non solo le donne incinte, ma anche le donne che sono in età fertile dovrebbero essere testate e trattate precocemente poiché i dati suggeriscono che l’ipotiroidismo subclinico è associato a disfunzione ovulatoria e infertilità.

La malattia autoimmune della tiroide è la forma più comune di disfunzione tiroidea che causa diverse forme di tiroidite che vanno dall’ipotiroidismo (tiroidite di Hashimoto) e ipertiroidismo (malattia di Graves). L’autoimmunità tiroidea è caratterizzata da autoanticorpi tiroidei, soprattutto anti-TPO e anti-Tg. Negli ultimi anni, gli autoanticorpi hanno mostrato risultati preziosi come marcatori diagnostici precoci in molte malattie come il cancro, l’artrite reumatoide e la malattia celiaca. Sfortunatamente, gli autoanticorpi tiroidei vengono controllati di routine solo dopo aver riscontrato un’anomalia negli ormoni tiroidei, specialmente TSH e FT4. Ma la loro comparsa anche prima del marcatore TSH, che è il marcatore primario, non è stato apprezzato.

In questo studio, il nostro obiettivo è quello di mostrare la comparsa precoce di autoanticorpi tiroidei in soggetti eutiroidei che poi sviluppato in ipotiroidismo e ipertiroidismo. I nostri risultati dimostrano che la misurazione di anti-TPO in combinazione con TSH e FT4 sarebbe utile per identificare i soggetti eutiroidei con rischio potenziale di sviluppare la malattia tiroidea e, quindi, essere utile per un attento monitoraggio, frequenti follow-up, e le decisioni di trattamento precoce per prevenire la morbilità a lungo termine e malattie associate come la malattia cardiovascolare

2. Materiali e metodi

2.1. Selezione dei pazienti e disegno dello studio

La popolazione dello studio ammissibile comprendeva 4581 soggetti che sono stati testati più volte presso Vibrant America Clinical Laboratory per un minimo di quattro marcatori di malattia della tiroide (ormone T4 libero (FT4), TSH, anti-TPO, anti-Tg) tra aprile 2016 e aprile 2018 (2 anni). Questa analisi retrospettiva è stata completata utilizzando dati clinici e risultati di test deidentificati, quindi è stata esentata da revisioni etiche formali dall’IRB occidentale (Washington, USA). I soggetti sono stati classificati come segue ai fini dell’analisi.

Gruppo A1: Eutiroide alla loro prima visita ma convertito in ipotiroidismo subclinico/overtito nelle visite successive.

Gruppo A2: Eutiroide alla loro prima visita ma convertito in ipertiroidismo subclinico/overtito nelle visite successive.

I dati demografici dei soggetti sono elencati nella tabella 1.

2.2. Intervalli di riferimento per i marcatori tiroidei

Gli intervalli di riferimento dell’ormone tiroideo sono soggetti al laboratorio in cui viene eseguito il test. In questo studio, abbiamo seguito gli intervalli di riferimento utilizzati dalla maggior parte dei laboratori. L’intervallo di riferimento degli ormoni e dei livelli di autoanticorpi in un controllo sano utilizzato in questo studio è mostrato nella tabella 2. Ipotiroidismo subclinico, ipertiroidismo subclinico, ipotiroidismo manifesto e ipertiroidismo manifesto sono stati attribuiti utilizzando questi intervalli.

La categorizzazione dello stato di malattia della tiroide attraverso la valutazione dei livelli di TSH e FT4 utilizzati in questo studio è mostrata nella tabella 3.

2.3. Test TSH, FT4, Anti-TPO e Anti-Tg

TSH, FT4, anti-TPO e anti-Tg sono stati misurati utilizzando l’analizzatore commerciale Roche e601 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA), secondo le raccomandazioni del produttore. I reagenti sono stati acquistati dalla Roche Diagnostics (Indianapolis, IN, USA). I campioni di siero umano sono stati utilizzati per il test immunologico in elettrochemiluminescenza sugli analizzatori per test immunologici Elecsys. In breve, il test Elecsys TSH ha impiegato anticorpi monoclonali diretti specificamente contro il TSH umano. Gli anticorpi marcati con un complesso di rutenio sono costituiti da un costrutto chimerico di componenti umani e topo-specifici. Di conseguenza, gli effetti interferenti dovuti agli HAMA (anticorpi umani anti-topo) sono stati ampiamente eliminati.

Per il test Elecsys FT4, la determinazione della tiroxina libera è stata effettuata con l’aiuto di un anticorpo specifico anti-T4 marcato con un complesso di rutenio. La quantità di anticorpo utilizzata era così piccola (equivalente a circa l’1-2% del contenuto totale di T4 di un campione di siero normale) che l’equilibrio tra T4 legata e non legata rimaneva praticamente inalterato.

Nel test Elecsys anti-TPO sono stati utilizzati antigeni ricombinanti e anticorpi policlonali anti-TPO, mentre nel test Elecsys anti-Tg sono stati utilizzati antigene umano e anticorpi monoclonali umani anti-Tg.

2.4. Coinvolgimento del paziente e del pubblico

Questo studio non prevede alcun coinvolgimento del paziente o del pubblico e lo studio si basa sull’analisi retrospettiva di dati di laboratorio deidentificati, quindi è stato esentato da revisioni etiche formali da parte del Western Institutional Review Board (WIRB).

2.5. Analisi statistica

L’elaborazione e l’analisi dei dati clinici dei soggetti deidentificati sono state effettuate tramite Java per Windows versione 1.8.161. I dati sono stati espressi come media ± deviazione standard (SD) con una distribuzione gaussiana. L’analisi di regressione logistica multipla è stata utilizzata per valutare la presenza di variabili cliniche. P < 0,05 è stato considerato significativo.

3. Risultati

3.1. Anti-TPO come marcatore precocemente predittivo

Abbiamo cercato di valutare la comparsa precoce dei marcatori anti-TPO e anti-Tg nei soggetti con malattia autoimmune della tiroide. I soggetti sono stati divisi in due gruppi: il gruppo A1 è composto da soggetti che erano eutiroidei alla loro prima visita ma convertiti in ipotiroidismo subclinico/overtito nelle loro visite di follow-up e il gruppo A2 è composto da soggetti che erano eutiroidei alla loro prima visita ma convertiti in ipertiroidismo subclinico/overtito nelle loro visite di follow-up. La distribuzione percentuale dei codici ICD-10-CM (International Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification) riportati dai medici è stata utilizzata per fornire informazioni cliniche sui soggetti del gruppo A1 e del gruppo A2. Come previsto, il 25,7% e il 46,6% dei soggetti ipotiroidei e ipertiroidei, rispettivamente, hanno lamentato una carenza di vitamina D (ICD-10-CM-E559) e il 25,0% dei soggetti ipotiroidei e il 56,8% dei soggetti ipertiroidei hanno lamentato altre stanchezze (ICD-10-CM-R5383); entrambi sono sintomi aspecifici. Allo stesso modo, il 23,0% dei soggetti ipotiroidei e il 46,6% dei soggetti ipertiroidei hanno elencato l’ipotiroidismo (ICD-10-CM-E039) come causa del test. La distribuzione percentuale dello spettro completo dei codici ICD-10-CM dei soggetti del gruppo A1 e del gruppo A2 è elencata nella tabella supplementare S1.

Il gruppo A1 aveva un totale di 152 soggetti che hanno sviluppato ipotiroidismo, e 127 di loro si sono convertiti in ipotiroidismo subclinico (83,5%) e 25 si sono convertiti in ipotiroidismo palese (16,5%) durante le visite di follow-up di 2 anni. Il gruppo A2 aveva un totale di 118 soggetti che hanno sviluppato ipertiroidismo e 95 di loro si sono convertiti in ipertiroidismo subclinico (80,5%) e 23 si sono convertiti in ipertiroidismo palese (19,5%) durante le visite di follow-up di 2 anni.

La figura 1 mostra la frequenza dei soggetti nel gruppo A1 che avevano anti-TPO e anti-Tg prima dell’inizio dell’ipotiroidismo subclinico/sovrastante durante i 2 anni di valutazione di follow-up. Abbiamo valutato il numero di soggetti che avevano anti-TPO prima dell’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overt e li abbiamo confrontati con il gruppo di controllo (soggetti con anti-TPO paralleli, successivi o mai all’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overt). Come mostrato nella Figura 1, 111/152 (73,0%) soggetti avevano anti-TPO prima dell’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overt, 21/152 (13,8%) avevano anti-TPO parallelamente all’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overt, 1/152 (0,7%) avevano anti-TPO dopo l’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overt, e 19/152 (12,5%) non avevano anti-TPO. Gli ultimi 3 gruppi (parallelo, successivo e mai) sono stati combinati per creare il gruppo di controllo (41/152 (27,0%)) per confrontare il significato degli anti-TPO che si verificano prima dell’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overtito. L’incidenza della positività anti-TPO osservata prima dell’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overtito nel gruppo A1 era significativamente più alta (p<0,0001) rispetto al gruppo di controllo combinato e gli anti-TPO erano positivi in una media di 252(±33) giorni prima dell’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overtito. Lo stesso gruppo è stato valutato per la comparsa di anti-Tg. Come mostrato nella Figura 1, 83/152 (54,6%) soggetti avevano anti-Tg prima dell’inizio dell’ipotiroidismo subclinico/overtito, 13/152 (8,6%) avevano anti-Tg parallelamente all’inizio dell’ipotiroidismo subclinico/overtito, 0/42 (0%) avevano anti-Tg dopo l’inizio dell’ipotiroidismo subclinico/overtito, e 56/152 (36,8%) non avevano anti-Tg. L’incidenza della positività anti-Tg vista prima dell’inizio dell’ipotiroidismo subclinico/overtito non era significativa.

La stessa valutazione è stata condotta per i soggetti del gruppo A2. Come mostrato nella Figura 2, 81/118 (68.6%) soggetti avevano anti-TPO prima dell’inizio dell’ipertiroidismo subclinico/overtito, 17/118 (14.4%) avevano anti-TPO parallelamente all’inizio dell’ipertiroidismo subclinico/overtito, 2/118 (1.7%) avevano anti-TPO dopo l’inizio dell’ipertiroidismo subclinico/overtito, e 18/118 (15.3%) non avevano anti-TPO. L’incidenza della positività anti-TPO vista prima dell’insorgenza dell’ipertiroidismo subclinico/overtito era significativamente più alta (p<0.0001) rispetto al gruppo di controllo combinato e l’anti-TPO era positivo in una media di 277 (±151) giorni prima dell’insorgenza dell’ipertiroidismo subclinico/overtito. Lo stesso gruppo è stato valutato per la comparsa di anti-Tg. Come mostrato nella Figura 3, 58/152 (49,2%) soggetti avevano anti-Tg prima dell’inizio dell’ipertiroidismo subclinico/overtito, 7/152 (5,9%) avevano anti-Tg parallelamente all’inizio dell’ipertiroidismo subclinico/overtito, 0/42 (0%) avevano anti-Tg dopo l’inizio dell’ipertiroidismo subclinico/overtito, e 53/152 (44,9%) non avevano anti-Tg. L’incidenza della positività anti-Tg vista prima dell’inizio dell’ipertiroidismo subclinico/overtito non era significativa.

In seguito, abbiamo cercato di valutare la capacità di ogni anticorpo di funzionare come test indipendente. Abbiamo valutato i soggetti nei gruppi A1 e A2. Nel gruppo A1, abbiamo valutato tre categorie e le abbiamo confrontate l’una con l’altra: soggetti che avevano anti-TPO o anti-Tg prima dell’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overtito, soggetti che avevano anti-TPO prima dell’inizio dell’ipotiroidismo subclinico/overtito e soggetti che avevano anti-Tg prima dell’inizio dell’ipotiroidismo subclinico/overtito. Un’analisi simile è stata eseguita per il gruppo A2. Come mostrato nella Figura 3, 126/152 (82,9%) soggetti nel gruppo A1 avevano o anti-TPO o anti-Tg prima dell’insorgenza di ipotiroidismo subclinico/overt rispetto a 111/152 (73,0%, p= 0,0522) con anti-TPO e 83/152 (54,6%, p<0,0001) con anti-Tg. Allo stesso modo, 93/118 (78,8%) soggetti nel gruppo A2 avevano o anti-TPO o anti-Tg prima dell’inizio dell’ipertiroidismo subclinico/overtito rispetto a 81/118 (68,6%, p= 0,1033) con anti-TPO e 58/118 (49,2%, p<0,0001) con anti-Tg. Nessuna differenza significativa è stata trovata quando gli anti-TPO sono stati misurati da soli rispetto alla misurazione combinata di anti-TPO o anti-Tg prima dell’insorgenza dell’ipotiroidismo subclinico/overtito e dell’ipertiroidismo. Ma un numero significativamente basso di soggetti è stato riportato quando l’anti-Tg è stato considerato da solo rispetto alla valutazione combinata della misurazione di anti-TPO o anti-Tg.

4. Discussione

L’obiettivo di questo studio è di mostrare la comparsa precoce degli autoanticorpi anti-TPO, prima della comparsa di cambiamenti biochimici negli ormoni tiroidei, TSH e FT4. La misurazione di anti-TPO insieme a TSH e FT4 è utile come marcatore predittivo nella diagnosi di soggetti eutiroidei che potrebbero essere a rischio di potenziali disfunzioni tiroidee. Molti individui possono non cercare l’attenzione medica a causa dello sviluppo graduale dei sintomi o a causa di sintomi aspecifici. Questo è stato chiaramente evidenziato nella valutazione dei sintomi clinici riportati dai medici di questi soggetti, in termini di codici ICD-10-CM. L’ICD-10-CM è un sistema riconosciuto a livello internazionale, elencato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e utilizzato da medici e altri fornitori di assistenza sanitaria per riportare le loro diagnosi, sintomi e procedure come un codice alfanumerico unico specifico per ogni malattia, disturbo, lesione, infezione e sintomo. Fornisce le informazioni necessarie per la specificità diagnostica e la classificazione della morbilità negli Stati Uniti e in tutto il mondo. Abbiamo calcolato e classificato la distribuzione percentuale dei codici ICD-10-CM che i medici hanno riportato in base ai sintomi, al comportamento e alla storia del paziente. Il primo codice ICD-10-CM classificato è stato la carenza di vitamina D (ICD-10-CM-E559) seguita dalla stanchezza (ICD-10-CM-R5383) e dall’ipotiroidismo (ICD-10-CM-E039). La malattia della tiroide e la carenza di vitamina D condividono alcuni sintomi comuni come l’affaticamento e la perdita di capelli. Questo può essere attribuito all’alto numero di codici ICD-10-CM riportati per la carenza di vitamina D e l’affaticamento. Inoltre, livelli significativamente bassi di vitamina D sono stati documentati in pazienti con malattia autoimmune della tiroide. Tuttavia, abbiamo visto che il 46,6% dei medici ha riportato il codice ICD-10-CM che è per l’ipotiroidismo per i loro pazienti, ma la loro biochimica del siero ha riportato ipertiroidismo. Ipotiroidismo e ipertiroidismo hanno comuni sintomi aspecifici; quindi è possibile che la maggior parte di questi sintomi potrebbe portare il medico a segnalare come ipotiroidismo (ICD-10-CM-E039) dato che l’ipotiroidismo è più comune di ipertiroidismo.

Trattamento o test frequenti non è giustificato in soggetti i cui livelli di TSH non sono deragliati o borderline. In questo studio, abbiamo dimostrato che la presenza di anti-TPO anche senza alcuna alterazione dei livelli di ormone tiroideo indica un possibile rischio di sviluppare una disfunzione tiroidea. Secondo i nostri risultati, il 73% dei soggetti ipotiroidei e il 68,6% dei soggetti ipertiroidei avevano anti-TPO 252 (±33) e 277 (±151) giorni prima dell’inizio della disfunzione tiroidea, rispettivamente. Abbiamo confrontato i nostri risultati con un gruppo di controllo combinato composto da soggetti che hanno sviluppato anti-TPO contemporaneamente alla disfunzione tiroidea, più tardi rispetto all’insorgenza della disfunzione tiroidea, e non avevano anti-TPO. Sia l’ipotiroidismo subclinico/overtito che l’ipertiroidismo hanno mostrato un’alta percentuale di soggetti che avevano anti-TPO prima dell’inizio della disfunzione tiroidea rispetto al gruppo di controllo combinato. Tuttavia, non c’era alcuna differenza significativa nei soggetti che avevano anti-Tg prima del gruppo di controllo. Questo è atteso, dato che l’anti-Tg è un marcatore consolidato nella diagnosi del cancro differenziato della tiroide (DTC) ed è considerato un marcatore meno specifico nella malattia della tiroide rispetto all’anti-TPO. Anche se il nostro studio era limitato a 2 anni, i nostri risultati si correlano con uno studio effettuato da Hutfless et al. che ha mostrato la preesistenza di autoanticorpi anti-TPO e anti-Tg 7 anni prima della diagnosi concreta di Hashimoto (66% e 57% per anti-TPO e anti-Tg, rispettivamente) e malattia di Graves (57% e 47% per anti-TPO e anti-Tg, rispettivamente) per 174 pazienti .

Poiché gli anticorpi anti-TPO erano dominanti rispetto agli anticorpi anti-Tg in tutti i nostri risultati, abbiamo analizzato se questi due marcatori possono essere utilizzati come marcatori indipendenti. La nostra serie finale di risultati sul gruppo A1 e sul gruppo A2 ha mostrato che non c’era alcuna differenza significativa quando l’anti-TPO veniva eseguito da solo rispetto alla combinazione di valutazione anti-TPO o anti-Tg. Quindi, non c’era alcun effetto significativo dall’aggiunta del marcatore anti-Tg alle prestazioni anti-TPO e quindi può essere usato come marcatore autonomo. Ma quando la positività di anti-Tg è stata valutata da sola e confrontata con la valutazione combinata di anti-TPO o anti-Tg, il gruppo combinato di anti-TPO o anti-Tg ha mostrato risultati significativamente più alti rispetto al solo anti-Tg. Quindi, è stato chiaramente verificato che l’anti-Tg non è un marcatore stand-alone favorevole e se eseguito dovrebbe sempre combinarsi con l’anti-TPO.

In questo studio, il nostro obiettivo era quello di mostrare il beneficio dell’aggiunta dell’anti-TPO, come test di primo livello in combinazione con TSH e FT4; quindi i soggetti con TSH normale e autoanticorpi elevati non sarebbero stati trascurati ma sottoposti a frequenti follow-up. L’aggiunta di un test potrebbe potenzialmente risparmiare le spese per le malattie a lungo termine, come la malattia tiroidea manifesta e le sue morbilità associate, le disfunzioni associate nella salute riproduttiva, soprattutto nelle donne in età fertile, e le malattie cardiovascolari. Tuttavia, un grande studio dovrebbe essere eseguito per valutare le altre variabili che possono influenzare lo stato della malattia tiroidea, come i trattamenti tiroidei in corso e le abitudini di fumo. In conclusione, i nostri risultati hanno mostrato che gli autoanticorpi tiroidei precedono l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo subclinico/overtito. Quindi, può essere utile considerare il test per anti-TPO insieme ai marcatori tiroidei primari, TSH e FT4, per prevenire la morbilità a lungo termine.

Data Availability

I set di dati utilizzati e/o analizzati durante lo studio attuale sono disponibili presso l’autore corrispondente su richiesta ragionevole.

Approvazione etica

Questo studio si basa sull’analisi retrospettiva di dati di laboratorio deidentificati e quindi è stato esentato da revisioni etiche formali da parte del WIRB. I dati e i materiali di questo manoscritto non sono stati pubblicati altrove e non sono sotto esame da un’altra rivista.

Conflitti di interesse

Siriwardhane e Ashman sono dipendenti di Vibrant America LLC. Krishna, Ranganathan, Jayaraman, Wang, Bei, Rajasekaran (K), Rajasekaran (J), e Krishnamurthy sono dipendenti della Vibrant Sciences LLC.

Contributi degli autori

Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, Karthik Krishna, e Tianhao Wang hanno eseguito la ricerca. Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, John J. Rajasekaran, Sarah Ashman, Karenah Rajasekaran e Vasanth Jayaraman hanno progettato lo studio. Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, Kang Bei e Vinodh Ranganathan hanno analizzato i dati. Thushani Siriwardhane e Hari Krishnamurthy hanno scritto l’articolo.

Riconoscimenti

Riconosciamo Vibrant America LLC per aver sostenuto questa ricerca.

Materiali supplementari

Tabella S1: distribuzione dei codici ICD-10-CM riportata dal medico per i soggetti ipo e ipertiroidei. (Materiali supplementari)

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