Renagel

FARMACOLOGIA CLINICA

I pazienti con malattia renale cronica (CKD) in dialisi trattengono fosforo e possono sviluppare iperfosfatemia. Il fosforo elevato nel siero può precipitare il calcio nel siero con conseguente calcificazione ectopica. Quando il prodotto delle concentrazioni di calcio e fosforo nel siero (Ca x P) supera i 55 mg2/dL2, c’è un rischio maggiore che si verifichi una calcificazione ectopica. L’iperfosfatemia gioca un ruolo nello sviluppo dell’iperparatiroidismo secondario nell’insufficienza renale.

Il trattamento dell’iperfosfatemia comprende la riduzione dell’apporto dietetico di fosfato, l’inibizione dell’assorbimento intestinale del fosfato con leganti di fosfato e la rimozione del fosfato con la dialisi. Renagel assunto con i pasti ha dimostrato di diminuire le concentrazioni di fosforo nel siero in pazienti con CKD che sono in dialisi.

Meccanismo d’azione

Renagel contiene sevelamer cloridrato, un polimero reticolato di legame non assorbito. Contiene ammine multiple separate da un carbonio dalla spina dorsale del polimero. Queste ammine esistono in forma protonata nell’intestino e interagiscono con le molecole di fosfato attraverso un legame ionico e idrogeno. Legando il fosfato nel tratto alimentare e diminuendo l’assorbimento, sevelamer cloridrato abbassa la concentrazione di fosfato nel siero.

Farmacodinamica

Oltre agli effetti sui livelli di fosfato nel siero, sevelamer cloridrato ha dimostrato di legare gli acidi biliari in vitro e in vivo in modelli animali sperimentali. L’associazione degli acidi biliari mediante resine a scambio ionico è un metodo consolidato per abbassare il colesterolo nel sangue. Poiché sevelamer lega gli acidi biliari, può interferire con il normale assorbimento dei grassi e quindi può ridurre l’assorbimento delle vitamine liposolubili come A, D e K. Negli studi clinici di sevelamer cloridrato, sia il colesterolo totale medio che quello LDL sono diminuiti del 15-31%. Questo effetto è stato osservato dopo 2 settimane. I trigliceridi, il colesterolo HDL e l’albumina non sono cambiati.

Farmacocinetica

Uno studio sull’equilibrio di massa utilizzando 14C-sevelamer cloridrato in 16 volontari sani di sesso maschile e femminile ha mostrato che sevelamer cloridrato non viene assorbito sistemicamente. Non sono stati eseguiti studi di assorbimento in pazienti con malattia renale.

Interazioni farmacologiche

In Vivo

Sevelamer carbonato è stato studiato in studi di interazione farmacologica umana (9,6 grammi una volta al giorno con un pasto) con warfarin e digossina. Il cloridrato di sevelamer, che contiene la stessa parte attiva del carbonato di sevelamer, è stato studiato in studi di interazione farmaco-farmaco nell’uomo (2,4-2,8 grammi in dose singola o tre volte al giorno con i pasti o due volte al giorno senza pasti) con ciprofloxacina, digossina, enalapril, ferro, metoprololo, micofenolato mofetile e warfarin.

La dose singola co-somministrata di 2,8 grammi di sevelamer cloridrato in stato di digiuno ha diminuito la biodisponibilità della ciprofloxacina di circa 50% in soggetti sani.

La somministrazione concomitante di sevelamer e micofenolato mofetile in pazienti adulti e pediatrici ha diminuito la Cmax media dell’MPA e l’AUC0-12h rispettivamente del 36% e del 26%.

Sevelamer carbonato o sevelamer cloridrato non ha alterato la farmacocinetica di una singola dose di enalapril, digossina, ferro, metoprololo e warfarin quando co-somministrati.

Durante l’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di aumento dei livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) in pazienti co-somministrati con sevelamer cloridrato e levotiroxina. La riduzione delle concentrazioni di ciclosporina e tacrolimus con conseguente aumento della dose è stata riportata anche in pazienti trapiantati quando co-somministrati con sevelamer cloridrato senza alcuna conseguenza clinica (per esempio, rigetto dell’innesto). La possibilità di un’interazione non può essere esclusa con questi farmaci.

Studi clinici

La capacità di Renagel di abbassare il fosforo sierico in pazienti CKD in dialisi è stata dimostrata in sei studi clinici: uno studio in doppio cieco controllato con placebo di 2 settimane (Renagel N=24); due studi non controllati in aperto di 8 settimane (Renagel N=220) e tre studi controllati in aperto con durata del trattamento da 8 a 52 settimane (Renagel N=256). Tre degli studi controllati attivi sono descritti qui. Uno è uno studio crossover con due periodi di 8 settimane che confronta Renagel con un controllo attivo. Il secondo è uno studio parallelo di 52 settimane che confronta Renagel con un controllo attivo. Il terzo è uno studio parallelo di 12 settimane che confronta Renagel e il controllo attivo in pazienti in dialisi peritoneale.

Active-Control, Cross-Over Study In Hemodialysis Patients

Ottantaquattro pazienti CKD in emodialisi che erano iperfosfatemici (fosforo sierico > 6.0 mg/dL) dopo un periodo di due settimane di washout con legante fosfatico hanno ricevuto Renagel e il controllo attivo per otto settimane ciascuno in ordine casuale. I periodi di trattamento erano separati da un periodo di washout di due settimane di legante fosfatico. I pazienti hanno iniziato il trattamento tre volte al giorno durante i pasti. Durante ogni periodo di trattamento di otto settimane, in tre momenti separati la dose di Renagel poteva essere titolata su 1 capsula o compressa per pasto (3 al giorno) per controllare il fosforo nel siero, la dose di controllo attivo poteva anche essere modificata per raggiungere il controllo del fosfato. Entrambi i trattamenti hanno diminuito significativamente il fosforo sierico medio di circa 2 mg/dl (tabella 5).

Tabella 5. Fosforo sierico medio (mg/dL) al basale e al punto finale

	Renagel® (N=81)	Controllo attivo (N=83)
Basale alla fine del washout	8.4	8.0
Endpoint	6.4	5.9
Cambio dal basale all’endpoint (intervallo di confidenza del 95%)	-2.0* (-2.5, -1.5)	-2.1* (-2.6, -1.7)
*p<0.0001, all’interno del confronto del gruppo di trattamento

La distribuzione delle risposte è mostrata nella Figura 2. Le distribuzioni sono simili per sevelamer cloridrato e controllo attivo. La risposta mediana è una riduzione di circa 2 mg/dL in entrambi i gruppi. Circa il 50% dei soggetti ha riduzioni tra 1 e 3 mg/dL.

Figura 2. Percentuale di pazienti (asse Y) che raggiungono una riduzione del fosforo dal basale (mg/dL) almeno pari al valore dell’asse X.

La dose media giornaliera di Renagel alla fine del trattamento era 4,9 g (range da 0,0 a 12,6 g).

Studio parallelo a controllo attivo in pazienti in emodialisi

Duecento pazienti con CKD in emodialisi che erano iperfosfatemici (fosforo sierico >5,5 mg/dL) dopo un periodo di due settimane di washout con legante fosfatico sono stati randomizzati a ricevere Renagel 800 mg compresse (N=99) o un controllo attivo (N=101). I due trattamenti hanno prodotto diminuzioni simili del fosforo nel siero. Alla settimana 52, utilizzando l’ultima osservazione riportata in avanti, Renagel e il controllo attivo hanno entrambi significativamente diminuito il fosforo sierico medio (Tabella 6).

Tabella 6. Fosforo sierico medio (mg/dL) e prodotto ionico al basale e cambiamento dal basale alla fine del trattamento

	Renagel® (N=94)	Active-Controllo (N=98)
Fosforo
Baseline	7.5	7.3
Cambio dalla linea di base al punto finale	-2.1	-1.8
Prodotto ione Ca x fosforo
Baseline	70.5	68.4
Cambio dal basale all’endpoint	-19.4	-14.2

Il 61% dei pazienti Renagel e il 73% dei pazienti di controllo hanno completato tutte le 52 settimane di trattamento.

La figura 3, un grafico del cambiamento del fosforo dal basale per i completatori, illustra la durata della risposta per i pazienti che sono in grado di rimanere in trattamento.

Figura 3. Figura 3. Variazione media del fosforo dal basale per i pazienti che hanno completato 52 settimane di trattamento

La dose media giornaliera di Renagel alla fine del trattamento era di 6,5 g (range da 0,8 a 13 g).

Studio parallelo a controllo attivo in pazienti in dialisi peritoneale

Centoquarantatre pazienti in dialisi peritoneale, che erano iperfosfatemici (fosforo sierico > 5,5 mg/dl) dopo un periodo di washout di due settimane con legante fosfatico, sono stati randomizzati a ricevere Renagel® (N=97) o il controllo attivo (N=46) in aperto per 12 settimane. La dose media giornaliera di Renagel alla fine del trattamento era di 5,9 g (range da 0,8 a 14,3 g). Ci sono stati cambiamenti statisticamente significativi nel fosforo sierico (p<0,001) per Renagel (-1,6 mg/dL dal basale di 7,5 mg/dL), simile al controllo attivo.