Attai tiene un congelatore di E. coli, Enterococcus e Pseudomonas – tre dei sei patogeni che insieme causano la maggior parte delle infezioni contratte in ospedale. Per vedere se Strathdee e io avevamo trovato qualcosa di utile, lei metteva i fagi sconosciuti nei nostri campioni di fango contro questi pesi massimi del mondo batterico. Indossando un camice da laboratorio, occhiali e guanti, ha messo un piatto di gelatina ricca di sostanze nutritive su una piattaforma girevole e poi, in un processo che assomigliava al rivestimento di una padella con olio, lo ha fatto girare per distribuire uno strato di E. coli patogeni. Altrove, i nostri campioni sono stati aspirati attraverso un filtro con pori abbastanza piccoli da rimuovere qualsiasi batterio, lasciando solo i fagi. Il liquido precedentemente torbido è venuto fuori cristallino – sembrava abbastanza buono da bere. “Non posso lasciartelo fare”, disse Attai, con una risata nervosa. Tuttavia, mi lasciò prelevare i campioni di fagi in una siringa e spruzzare una serie di gocce identiche sulla pellicola batterica.
Se nessuno dei fagi che avevamo trovato fosse capace di attaccare questi particolari batteri, i microbi patogeni avrebbero continuato a crescere indisturbati. Ma, se il liquido contenesse un singolo fago che fosse compatibile con questo particolare ospite, quel fago si legherebbe alla membrana della cellula batterica e inserirebbe il suo genoma all’interno del liquido. Una volta all’interno di una cellula di E. coli, il fago avrebbe preso il sopravvento, imitando e sfruttando le vie di segnalazione del batterio per forzare il macchinario di produzione delle proteine della cellula ad iniziare a stampare copia dopo copia del genoma del fago. Alla fine, la cellula di E. coli sarebbe diventata così piena di copie di fagi che sarebbe scoppiata, rilasciando un’orda di fagi pronti a invadere la prossima cellula batterica. In un giorno o due sapremmo se il nostro fago ha avuto successo dalla comparsa di un cerchio di microbi morti che bucano lo spesso strato di E. coli.
Dall’altra parte del campus dell’U.C. San Diego dall’IPATH c’è l’ufficio di Saima Aslam, una specialista in trapianti che è probabilmente diventata il principale medico di fagoterapia negli Stati Uniti, avendo trattato dieci pazienti, con altri in sospeso, e consigliato su un certo numero di altri casi in tutto il paese. È arrivata ai fagi in un modo indiretto: i trapianti richiedono immunosoppressione, lasciando i suoi pazienti vulnerabili alle infezioni contratte in ospedale, che sono sempre più resistenti agli antibiotici.
Il giorno della mia visita, nella sala d’attesa c’era un uomo sulla settantina di nome Napoleon Del Fierro, un elettricista in pensione, originario delle Filippine, che aveva servito nella marina americana. Era lì con sua moglie, Violeta, una ex infermiera, e il loro figlio, Dino, un dentista pediatrico. Mentre riposava la testa nella mano per dormire, sbattendo occasionalmente gli occhi lentamente, la sua famiglia e Aslam mi hanno raccontato il suo caso. Alcuni anni fa, dopo aver sofferto di insufficienza cardiaca congestizia per quasi un decennio, gli era stata impiantata una pompa proprio sotto lo sterno per assumere il lavoro di far circolare il sangue nel suo corpo. Quasi immediatamente, la zona si era infettata con lo Pseudomonas. “La pompa è così infetta che sta erodendo l’osso, e così ha un paio di buchi da cui esce costantemente del pus”, ha detto Aslam. “L’infezione è uno strato di melma sul dispositivo – lo chiamiamo biofilm – e il suo sistema immunitario e gli antibiotici non possono raggiungerlo”. La pompa non poteva essere sostituita – Del Fierro non sarebbe sopravvissuto all’intervento chirurgico necessario per rimuovere qualcosa di così profondamente incorporato – e così l’infezione ha continuato a bruciare, con i batteri che si staccavano nel suo flusso sanguigno e occasionalmente lo mandavano in shock settico.
Violeta aveva letto del caso di Tom Patterson sulla rivista People; la figlia di Napoleon, Divina, ha scritto una delle centinaia di e-mail di supplica che Strathdee riceve abitualmente e inoltra ad Aslam. Quando incontrai Del Fierro, erano passati quattro mesi da quando si era sottoposto al primo ciclo di terapia fagica: un chirurgo lo aveva aperto, rimosso il pus e il tessuto morto, e applicato i fagi direttamente al dispositivo; poi gli furono somministrate ulteriori dosi di fagi, in combinazione con gli antibiotici, per via endovenosa per sei settimane. “Aveva un aspetto fantastico, tutto era fantastico”, ha detto Aslam. “Pensavo davvero che avessimo debellato la sua infezione”. Ma, non appena ha interrotto la sua dose di antibiotici, l’infezione è tornata. Aslam ha ammesso che era “molto, molto delusa”. Tuttavia, disse alla famiglia che aveva appena saputo che i ricercatori avevano trovato un paio di fagi altamente attivi contro lo Pseudomonas e che stava preparando i documenti per ottenere l’approvazione della FDA per un altro ciclo. “Sai, ha ottantatré anni, ha un dispositivo nel cuore, ha questa infezione molto resistente ai farmaci, ha già fallito un ciclo di terapia”, ha detto. “Ma spero che lo curi. Voglio curarlo.”
L’eccitazione creata da storie di successo come quella di Patterson è di per sé contagiosa. Ma Aslam ha spiegato che la terapia fagica è ancora lontana dall’essere un trattamento standard. Poiché i cocktail di fagi sono classificati come farmaci sperimentali, ogni paziente richiede una deroga dalla F.D.A. e l’approvazione del comitato di revisione di qualsiasi struttura medica sia coinvolta, e l’assicurazione sanitaria non copre nessuno dei costi. Nonostante l’abbondanza di studi di casi ispiratori, non ci sono stati buoni studi clinici sul fago, il prossimo passo prima che possa diventare parte della cura medica standard. “C’è una promessa incredibile, e abbiamo avuto alcuni risultati meravigliosi”, ha detto Aslam. “Ma ogni volta che lo faccio mi sento come se avessi altre dieci domande – forse dovrei farlo così o così?”
Preoccupata che la dose inizialmente applicata alla pompa cardiaca di Del Fierro non fosse stata abbastanza alta, ma la ricerca per determinare la giusta dose non è ancora stata fatta. È anche possibile che i biofilm come quello sul suo dispositivo non siano adatti al trattamento con i fagi. Sono anaerobici e fatti di polisaccaridi, e alcuni scienziati credono che ambienti con molti zuccheri e senza ossigeno possano far perdere ai fagi la loro capacità di uccidere e diventare più “temperati”, coesistendo in armonia con i loro ospiti batterici. D’altra parte, studi di laboratorio sembrano mostrare che alcuni fagi rilasciano enzimi che potrebbero aiutarli a penetrare i biofilm.
Uno degli obiettivi di Strathdee e Schooley con IPATH è stato quello di condurre il primo studio clinico di terapia fagica endovenosa, con pazienti affetti da fibrosi cistica. Sperano di stabilire i principi terapeutici di base: la dose migliore e il modo migliore di somministrarla; come i fagi interagiscono con un ospite batterico nel corpo umano; quali effetti collaterali potrebbero esserci. La sfida principale di Schooley è stata quella di assicurarsi una fornitura di fagi. “Avremmo potuto iniziare due anni e mezzo fa se avessimo avuto una fonte di fagi”, ha detto. La pandemia ha ritardato ulteriormente la sperimentazione. Nel frattempo, una manciata di laboratori e piccole start-up offrono il loro tempo e le loro librerie di fagi per aiutare Aslam e altri a trattare i pazienti malati; trovare un’istituzione o una società che è disposta e in grado di investire negli studi clinici di base necessari per imparare come funzionano i fagi è stato quasi impossibile.
Forest Rohwer, un ecologo microbico alla San Diego State University, ha sottolineato un problema più fondamentale. In un ecosistema dinamico, che sia una barriera corallina o il nostro corpo, nemici e amici sono situazionali piuttosto che statici. Infatti, i virus fago sono responsabili della creazione della maggior parte dei batteri patogeni, grazie alla loro capacità di spostare i geni. Un batterio E. coli è di solito innocuo fino a quando non acquisisce geni di virulenza da un fago temperato invasore. Un’epidemia di colera è sia innescata dai fagi che fermata da essi: un tipo di fago dona un gene di virulenza ai batteri del colera, facendogli espandere il suo raggio d’azione, solo per un altro tipo che dirotta quei nuovi batteri patogeni vulnerabili per fare copie di se stesso. Gli esseri umani malati o sani sono solo un effetto collaterale. Anche se Rohwer è entusiasta delle possibilità terapeutiche dei fagi – il suo laboratorio ha purificato parte del cocktail di fagi di Tom Patterson – si preoccupa che le nostre ambizioni di manipolare un intero ecosistema all’interno del corpo umano potrebbero superare le nostre capacità, e che le conseguenze indesiderate potrebbero essere sgradite quanto i batteri patogeni stessi. “Possono ucciderti, nessun problema”, ha detto. “Se prendi il fago sbagliato e i batteri giusti, sei morto.”
La terapia con i fagi continua quindi ad essere un affare da boutique: solo pochi pazienti, ognuno trattato con un cocktail di fagi personalizzato recuperato da melanzane ammuffite, pozzi neri e allevamenti di maiali. E’ anche un successo: i fagi che Strathdee ed io abbiamo raccolto alla laguna di Batiquitos si sono rivelati, sfortunatamente, non essere una buona combinazione per l’infezione di Joseph Bunevacz.
A metà gennaio, Napoleon Del Fierro ha iniziato a ricevere un’iniezione di fagi, due volte al giorno, attraverso un porto nel suo braccio. C’erano quattro fagi nella sua dose, tutti isolati da impianti di trattamento delle acque reflue vicino al Walter Reed Army Institute of Research, che ha preparato il trattamento. Quando sono andato a trovarlo, alla fine del mese, stava dormendo dopo una grande mattinata: aveva finito una colazione a base di farina d’avena ed era riuscito ad alzarsi dal letto per la prima volta in due settimane. “Era seduto”, ha detto Violeta. “Spero che sia l’inizio”. Ci siamo seduti vicino al suo letto mentre Violeta mi raccontava come si erano conosciuti, a Manila; suo fratello aveva preso in prestito i libri di testo di sua sorella dopo la scuola. Un’infermiera entrò e, mentre risistemava le sue coperte per rimboccargli le coperte più comodamente, ci diede la buona notizia che gli ultimi risultati dei campioni di Del Fierro erano appena arrivati e mostravano livelli significativamente più bassi di Pseudomonas.
Il 10 febbraio, il team medico decise che Del Fierro era abbastanza sano per continuare il trattamento da casa. Ma, proprio quando stava per essere dimesso, iniziò a vomitare liquido marrone scuro e la sua temperatura salì. Aveva subito un’emorragia gastrointestinale e il liquido dall’addome era entrato nei polmoni, causando una polmonite da aspirazione. Nel frattempo, i livelli di Pseudomonas nel suo sangue erano saliti di nuovo. Anche se non poteva più parlare, era chiaro che ora soffriva molto. Il pomeriggio del 22 febbraio, la sua famiglia si è riunita intorno al suo capezzale, e la sua pompa cardiaca è stata spenta. Morì pochi minuti dopo.
Quando ho parlato con Divina dopo il funerale, mi ha detto che credeva ancora nella promessa della terapia fagica. “Non ha avuto la possibilità di funzionare”, ha detto. “Si trovava di fronte a un ostacolo così grande, in un contenitore che era così compromesso. Sono solo eternamente grato che gli abbiano dato una possibilità”. Aslam, tuttavia, era scoraggiato. “Questa è la seconda infezione da biofilm di Pseudomonas che ho trattato dove il risultato è stato davvero difficile”, ha detto. “Cerchiamo di aiutare tutti, ma abbiamo davvero bisogno di studi clinici per capire perché in alcuni casi non funziona”. Gli scienziati del team IPATH avevano iniziato ad analizzare i campioni di Del Fierro, per cercare di capire perché la terapia è fallita, ma questo lavoro è ora in attesa a causa di COVID-19.
C’erano notizie migliori dal Baylor College of Medicine, dove i ricercatori avevano isolato i fagi che erano attivi contro l’infezione da E. coli di Joseph Bunevacz. Mentre la California meridionale emergeva dalle piogge di fine primavera in un’abbagliante superfioritura, Filomena mi ha inviato una foto della coppia abbracciata su una collina coperta di papaveri. Come si è scoperto, l’epidemia di coronavirus stava per rallentare tutto, ed è stato il tardo autunno prima che il suo trattamento ricevesse l’approvazione della F.D.A. Questo mese, Bunevacz dovrebbe finalmente essere in grado di iniziare la sua terapia con i fagi. “È una vita bellissima”, ha detto quando l’ho incontrato. “E mi piacerebbe prolungarla ancora un po’”. ♦
Una versione precedente di questa storia ha identificato erroneamente il tipo di microscopio che per primo ha permesso di vedere i fagi e l’istituzione che ha preparato il trattamento fagico di Napoleon Del Fierro. Ha anche sbagliato il numero di pazienti in terapia con i fagi trattati da Saima Aslam.