Malattie rare e farmaci orfani
Il termine malattia orfana implica due concetti separati ma correlati. È stato usato per descrivere malattie trascurate dai medici, ed è stato applicato, per esempio, alla malattia di Fabry, all’echinococcosi alveolare, alla variante del cancro renale, alla miopia elevata, e anche ad alcune condizioni comuni, come il cancro endometriale e la dipendenza dal tabacco. Tuttavia, più specificamente il termine malattia orfana è usato per designare le malattie che colpiscono solo un piccolo numero di individui (i cosiddetti orfani della salute).
Non esiste una definizione soddisfacente di malattia orfana. Negli Stati Uniti è definita come quella che colpisce meno di 200 000 individui, ma in Giappone il numero è 50 000 e in Australia 2000. Questi numeri si riferiscono chiaramente alle dimensioni della popolazione di questi paesi, ma anche aggiustando per questo, le definizioni variano da circa 1 a 8 su 10 000. La definizione della Comunità Europea è meno di 5 su 10 000. L’OMS ha suggerito una frequenza inferiore a 6,5-10 su 10 000, anche se sembra piuttosto alta. Ci sono anche liste di malattie, per lo più disturbi genetici, che sono considerate rare. Come gruppo non hanno nulla in comune a parte la loro rarità, ma gli elenchi variano notevolmente in lunghezza; per esempio, quello pubblicato dalla US National Organization for Rare Disorders contiene circa 1200 voci, mentre il NIH Office of Rare Diseases pubblica un elenco di oltre 6000, che vanno dalla sindrome di Aagenaes (linfedema e colestasi intraepatica) alla malattia di Zuska (fistole lattifere del seno).
Un farmaco orfano può essere definito come un farmaco usato per trattare una malattia orfana. Per esempio, l’em arginato, usato per trattare la porfiria intermittente acuta, la porfiria variegata e la coproporfiria ereditaria, è un farmaco orfano. Tuttavia, è sorprendente che anche l’ibuprofene possa essere classificato come un farmaco orfano, perché è stato usato per trattare una malattia orfana, cioè il dotto arterioso pervio nei neonati (orfani o meno). Questa osservazione sottolinea che le barriere allo sviluppo dei farmaci orfani non si verificano solo nella fase di pre-marketing; in alcuni casi può non valere la pena, dal punto di vista commerciale, di montare uno studio di efficacia, anche di un farmaco la cui efficacia altrove è ben stabilita. Infatti, ci può essere poco incentivo a montare una prova di efficacia di un farmaco ben stabilito in una condizione rara, o anche in una condizione relativamente comune in un sottogruppo di individui – si considerino i molti farmaci che sono autorizzati per l’uso negli adulti ma non nei bambini.
Negli ultimi 20 anni sono stati fatti sforzi per incoraggiare le aziende a sviluppare farmaci orfani. L’Orphan Drug Act negli USA (1983) è stato seguito da legislazioni simili in Giappone (1985), Australia (1997) e nella Comunità Europea (2000). L’incoraggiamento assume tre forme: crediti d’imposta e aiuti alla ricerca, semplificazione delle procedure di autorizzazione alla commercializzazione ed estensione dell’esclusività di mercato. In Europa è disponibile solo l’ultima.
In questo numero del Journal, Joppi et al. mostrano quanto sia stato lento lo sviluppo dei farmaci orfani in Europa durante i quattro anni successivi all’introduzione della legislazione che ha permesso di designare un farmaco come orfano sulla base della rarità della malattia, un meccanismo d’azione plausibile e la probabilità di beneficio. Su 255 richieste all’EMEA, solo 18 sono state approvate per la commercializzazione, e in molti casi gli studi di supporto erano mal progettati. Questo contrasta con l’esperienza riportata dagli Stati Uniti, dove tra il 1983 e il 2002 quasi 1100 farmaci e prodotti biologici sono stati designati prodotti orfani e 231 sono stati approvati. Questa differenza può essere dovuta alla mancanza di incentivi in Europa rispetto agli USA, anche se senza confrontare direttamente le due serie di dossier non possiamo sapere se ci sono state altre ragioni; un tale confronto sarebbe giustificato.
Da altre parti, tuttavia, è stato suggerito, da una pura analisi costo-efficace, che lo sviluppo di farmaci orfani non è giustificato per la maggior parte delle malattie rare, poiché secondo il criterio principale attualmente utilizzato dal National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), tali farmaci non sarebbero approvati per l’uso, almeno nel Regno Unito, a meno che i loro costi fossero inferiori a 30 000 sterline per Quality Adjusted Life Year (QALY) . La tensione tra equità e accessibilità è insopportabile e tira in entrambe le direzioni – coloro che hanno malattie rare meritano di essere trattati, ma non ci si dovrebbe aspettare che quelli con malattie comuni li sovvenzionino.
Tutto questo suggerisce un nuovo metodo di definizione di una malattia rara, dal basso verso l’alto. Se un farmaco orfano è un farmaco usato per trattare una malattia rara, una malattia rara potrebbe essere definita come una malattia che non è conveniente trattare, o che costa più di 30.000 sterline per QALY. Suggerisce anche che in Europa abbiamo bisogno di maggiori incentivi per sviluppare farmaci orfani e per svilupparli in modo efficace dal punto di vista dei costi, in modo da non compromettere la nostra capacità di gestire altre malattie.