Gonadotropina corionica umana
Il prodotto ormonale del trofoblasto più studiato è la hCG. In gravidanza questa glicoproteina è fondamentale perché salva il corpo luteo dall’involuzione, e questo mantiene la secrezione di progesterone da parte delle cellule della granulosa ovarica. La sua utilità come marcatore diagnostico della gravidanza deriva dal fatto che può essere uno dei primi prodotti secreti dal conceptus. In gravidanza, la produzione placentare di hCG è al suo picco tra l’ottava e la decima settimana di gestazione, e tende a stabilizzarsi ad un livello più basso per il resto della gravidanza.
L’unica funzione sicuramente nota per hCG è il supporto del corpo luteo (CL), prendendo il posto di LH circa l’ottavo giorno dopo l’ovulazione, 1 giorno dopo l’impianto, quando b-hCG può essere rilevato per la prima volta nel sangue materno. Allo stadio di 8 cellule, hCG è stato rilevato nell’embrione utilizzando tecniche di biologia molecolare.
L’impianto avviene 5-6 giorni dopo l’ovulazione e hCG deve apparire entro 10 giorni di ovulazione (4 giorni dopo l’ovulazione) per salvare il corpo luteo. Quindi, la blastocisti dovrebbe impiantarsi in una stretta finestra di tempo. La stimolazione hCG del CL ha una secrezione giornaliera di 25 mg di P e 0,5 mg di E2. L’espressione del gene hCG è presente sia nel citotrofoblasto che nel sinciziotrofoblasto, ma è sintetizzato principalmente nel sinciziotrofoblasto. La concentrazione materna di hCG circolante è di circa 100 IU/L al momento delle mestruazioni attese ma mancate. Un livello massimo di circa 100.000 UI/L nella circolazione materna viene raggiunto a 8-10 settimane di gestazione. Ci sono due condizioni cliniche in cui i titoli di hCG nel sangue sono particolarmente utili: La malattia trofoblastica e le gravidanze ectopiche. La malattia trofoblastica si distingue per i livelli di b-hCG molto alti (3-100 volte più alti della gravidanza normale). La produzione ectopica di a-e b-hCG da tumori non trofoblastici è rara, ma si verifica.
Il lattogeno placentare umano (hPL) è secreto principalmente nella circolazione materna, la maggior parte delle sue funzioni si verificano in siti di azione nei tessuti materni. Si pensa che il lattogeno placentare umano sia responsabile del marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche materne del fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) quando la gravidanza si avvicina al termine. Il lattogeno placentare umano esercita effetti metabolici durante la gravidanza, attraverso l’IGF-I. È associato all’insulino-resistenza, aumenta la secrezione di insulina che stimola la lipolisi, aumenta gli acidi grassi liberi circolanti e inibisce la gluconeogenesi; in effetti, antagonizza l’azione dell’insulina, induce l’intolleranza al glucosio, nonché la lipolisi e la proteolisi nel sistema materno. Da qui il ruolo dello screening universale per la glicemia anormale all’inizio del terzo trimestre è enfatizzato nella pratica clinica.
Nel feto le concentrazioni di calcio, sono regolate dal movimento del calcio, attraverso la placenta, dal compartimento materno. Al fine di mantenere la crescita ossea fetale, il compartimento materno subisce aggiustamenti che forniscono un trasferimento netto di calcio sufficiente al feto. I cambiamenti del compartimento materno che permettono l’accumulo di calcio includono l’aumento dell’apporto alimentare materno, l’aumento dei livelli materni di D3 e l’aumento dei livelli di ormone paratiroideo.
Integratore di progesterone in gravidanza: Una terapia immunologica
Ci sono diversi studi per capire il mantenimento della gravidanza da parte del progesterone. È stato dimostrato che il progesterone aumenta le citochine prodotte dalle cellule Th2 che predominano su quelle prodotte dalle cellule Th1, con conseguente mantenimento della gravidanza. Le cellule Th2 sono dominanti nella decidua all’inizio della gravidanza nell’uomo. Le citochine derivate dai Th2, IL-4 e IL-6, inducono il rilascio di hCG dai trofoblasti e l’hCG stimola la produzione di progesterone dal corpo luteo in gravidanza. È stato dimostrato che il progesterone stimola la secrezione di Th2 e riduce la secrezione di citochine Th1. Così, il mantenimento della gravidanza è stato attribuito alle citochine di tipo Th2. Questo ruolo nel controllo del sistema immunitario ed endocrino che promuove la funzione dei trofoblasti nel sito di impianto sembra interessante.4 L’uso del progestinico nella minaccia di aborto è controverso.5
Progesterone per aborto ricorrente
Il progestinico è stato usato per diversi anni anche prima che si conoscessero le proprietà immunomodulanti del progesterone. Da allora, sono stati condotti studi di diversa qualità per dimostrare i benefici della supplementazione di progesterone nelle donne affette. Uno studio su 146 donne che presentavano un sanguinamento vaginale lieve o moderato durante il primo trimestre di gravidanza è stato randomizzato per ricevere didrogesterone orale (10 mg b.i.d.) (n=86) o nessun trattamento (n=60). Il didrogesterone è stato continuato fino a 1 settimana dopo che l’emorragia si era fermata. L’incidenza dell’aborto spontaneo era significativamente più bassa nel gruppo trattato con didrogesterone che nel gruppo non trattato (17,5% vs. 25%; P<0,05).6 La maggior parte degli studi clinici citati ha rivelato una tendenza a migliorare le gravidanze e ad aumentare i tassi di nati vivi nel gruppo di trattamento con progestinici, ma purtroppo molti studi avevano un disegno povero e debolezze metodiche.7 Diversi studi hanno dimostrato che le cure di supporto all’inizio della gravidanza sono associate ad un significativo effetto benefico sull’esito della gravidanza. Le donne con perdite di gravidanza ricorrenti altrimenti inspiegabili dovrebbero essere consigliate in merito al potenziale di successo della gravidanza senza alcun trattamento, ad eccezione della terapia di supporto come l’acido folico o l’integrazione di vitamine.7,8 Le vie di somministrazione del progestinico sono in varie formulazioni, ma generalmente si raccomanda l’uso esclusivo del progestinico senza alcun effetto (anti-) androgenico o (anti-) estrogenico. L’integrazione di progestinico è disponibile sotto forma di supposte vaginali (0,4 g/giorno, preferibilmente la sera perché il progesterone naturale può causare stanchezza), iniezione intramuscolare (250 mg di idrossiprogesterone alla settimana) o assunzione orale (ad esempio 10 mg di didrogesterone, lo stereo-isomero del progesterone naturale.9
Integrazione di progesterone dopo la tecnologia riproduttiva assistita
L’uso dell’integrazione di progesterone nei cicli ART ha una migliore chiarezza.10 La durata dell’integrazione di progesterone dopo la tecnologia riproduttiva (ART) è stata studiata in uno studio retrospettivo di coorte. Un gruppo ha avuto un’integrazione di progesterone durante il primo trimestre di gravidanza (protocollo del primo trimestre) fino a 12 settimane e il secondo gruppo ha avuto il progesterone interrotto dopo un test beta hCG positivo 2 settimane dopo il recupero (protocollo luteale). Un tasso simile di gravidanze cliniche si è verificato a 7 settimane (81,8% protocollo luteale vs. 85,8% protocollo primo trimestre) e per i tassi di nati vivi (76,8% protocollo luteale vs. 75,0% protocollo primo trimestre). C’era una tendenza verso un più alto tasso di perdita di gravidanza dopo 7 settimane nel gruppo del protocollo del primo trimestre si è verificato (15,5% vs. 4,4%), indicando che la supplementazione di progesterone del primo trimestre può sostenere la gravidanza precoce attraverso 7 settimane ritardando l’aborto spontaneo, ma non migliora i tassi di nati vivi. Ci sono studi randomizzati che supportano l’uso di routine del supporto luteale nei cicli ART con agonisti o antagonisti del GnRH. Cinquantanove studi sono stati inclusi in una revisione per valutare il supporto della fase luteale con hCG rispetto al placebo o nessun trattamento, in termini di aumento dei tassi di gravidanza in corso. Il supporto della fase luteale con hCG o progesterone dopo la riproduzione assistita si traduce in un aumento del tasso di gravidanza. L’HCG non fornisce risultati migliori del progesterone, ed è associato ad un maggior rischio di OHSS quando viene utilizzato con GnRHa. La via ottimale di somministrazione del progesterone non è ancora stata stabilita.11 Una revisione ha mostrato un effetto significativo a favore del progesterone per il supporto della fase luteale, favorendo il progesterone sintetico rispetto al progesterone micronizzato.12
Prevenzione del parto pretermine ricorrente con 17 alfa-idrossiprogesterone caproato
Il parto pretermine dovrebbe essere previsto e prevenuto per ridurre la morbilità e la mortalità perinatale. Le donne che hanno avuto un parto pretermine spontaneo in precedenza sono a forte rischio di parto pretermine nelle gravidanze successive. I risultati di diversi piccoli studi hanno suggerito che 17 alfa-idrossiprogesterone caproato (17P) può ridurre il rischio di parto pretermine. È stato fatto uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto donne incinte con una storia documentata di parto pretermine spontaneo.13 Un totale di 19 centri clinici sono stati presi per lo studio e le donne incinte a 16-20 settimane di gestazione sono state incluse e sono state assegnate in modo casuale da un centro dati centrale, in un rapporto 2:1, a ricevere o iniezioni settimanali di 250 mg di 17P o iniezioni settimanali di un olio inerte placebo; le iniezioni sono state continuate fino al parto o a 36 settimane di gestazione. Il trattamento con 17P ha ridotto significativamente il rischio di parto a meno di 37 settimane di gestazione che era 36.3 per cento nel gruppo progesterone vs 54.9 per cento nel gruppo placebo; rischio relativo, consegna a meno di 35 settimane di gestazione era 20.6 per cento vs 30.7 per cento; e consegna a meno di 32 settimane di gestazione era 11.4 per cento vs 19.6 per cento. L’incidenza di enterocolite necrotizzante, emorragia intraventricolare nei neonati delle donne trattate con 17P aveva tassi significativamente più bassi di e necessità di ossigeno supplementare. Quindi, lo studio ha concluso che le iniezioni settimanali di 17P hanno portato a una riduzione sostanziale del tasso di parto pretermine ricorrente tra le donne che erano a rischio particolarmente elevato per il parto pretermine e ridotto la probabilità di diverse complicazioni nei loro bambini. Uno studio randomizzato controllato con placebo in doppio cieco ha riportato una riduzione del tasso di nascite pretermine con l’uso di 17 alfa-idrossiprogesterone caproato (17P) intramuscolare o di supposte di progesterone micronizzato intravaginale in donne a rischio di parto pretermine.14 L’emivita del 17P è stata stimata in circa 7,8 giorni. La via di somministrazione gioca un ruolo importante nel profilo di sicurezza ed efficacia del farmaco. Il progesterone orale non è stato usato per la prevenzione del travaglio pretermine a causa del suo metabolismo epatico di primo passaggio, e c’è una mancanza di dati sull’efficacia, alto profilo di effetti collaterali, e a causa dell’estrema variabilità delle concentrazioni plasmatiche. La somministrazione vaginale di progesterone evita il metabolismo epatico di primo passaggio ed è associata ad un rapido assorbimento, elevata biodisponibilità ed effetti locali sull’endometrio.15 La via vaginale non offre dolore locale e pochi effetti collaterali, ma è associata a concentrazioni ematiche variabili.16 Lo studio dell’efficacia del progesterone per la terapia tocolitica di mantenimento dopo la minaccia di travaglio pretermine è stato fatto in uno studio randomizzato e controllato.17 Lo studio è stato condotto su 70 donne che si sono presentate con sintomi di minaccia di travaglio pretermine, che dopo l’arresto dell’attività uterina sono state randomizzate alla terapia con progesterone o a nessun trattamento e lo scopo di questo studio era di determinare se la supplementazione di progesterone vaginale dopo l’inibizione del travaglio pretermine è associata a un aumento del periodo di latenza e a una diminuzione delle recidive di travaglio pretermine. Il gruppo di trattamento ha ricevuto una supposta di progesterone (400 mg) al giorno fino al parto e il gruppo di controllo non ha ricevuto alcun trattamento. Lo studio ha concluso che l’uso di una supposta di progesterone vaginale dopo una tocolisi parenterale di successo ha associato una latenza più lunga prima del parto, ma non è riuscito a ridurre l’incidenza di riammissione per travaglio pretermine. L’integrazione di didrogesterone in donne con minaccia di parto pretermine ha avuto un impatto sul profilo delle citochine, sul profilo ormonale e sul fattore di blocco indotto dal progesterone.18
Uno studio su ottantatre donne con sintomi di minaccia di parto pretermine è stato randomizzato a gruppi di studio che ricevevano un trattamento tocolitico combinato con progesterone naturale micronizzato intravaginale (200 mg al giorno) o a un gruppo di controllo che riceveva solo la tocolisi. Il trattamento con progesterone naturale micronizzato ha prodotto un periodo di latenza prolungato di 32,1±17,8 contro 21,2±16,3 giorni nel gruppo di controllo e un peso alla nascita più elevato di 2.982,8±697,8 g contro 2.585,3±746,6 g.19
Integrazione di estradiolo durante la fase luteale dei cicli di fecondazione in vitro
È stato fatto uno studio prospettico randomizzato per trovare il dosaggio ottimale di estradiolo (E2) per il supporto della fase luteale attraverso l’aggiunta di diverse dosi di E2 al supporto della fase luteale del progesterone (P) in pazienti sottoposte a lunghi trattamenti di fecondazione in vitro (IVF) agonisti del GnRH.20 Duecentottantacinque donne sottoposte a trattamento IVF con un lungo protocollo di agonisti GnRH sono state randomizzate prospetticamente in tre gruppi. Il gruppo 1 (n=95) ha ricevuto P e 2 mg di E2, il gruppo 2 (n=95) ha ricevuto P e 4 mg di E2 e il gruppo 3 (n=95) ha ricevuto P e 6 mg di E2 come supporto alla fase luteale. L’esito primario era il tasso di gravidanza clinica (PR). Le variabili secondarie di interesse erano il tasso di impianto (IR), il tasso di aborto spontaneo e le PR multiple. La PR clinica era del 31,6%, 40% e 32% rispettivamente nei gruppi 1, 2 e 3 e le differenze tra i gruppi non erano statisticamente significative. Tuttavia, il tasso di aborto è stato significativamente inferiore nel gruppo 2 (2,6%) rispetto al gruppo 1 (20%), ma non era significativamente inferiore al gruppo 3 (9,6%). Lo studio ha concluso che l’aggiunta in fase luteale di 2, 4 o 6 mg di E2 orale al P non crea alcuna differenza statistica in termini di tassi di gravidanza. Tuttavia, un tasso di aborto significativamente più alto è stato trovato quando sono stati usati 2 mg di E2. Pertanto, nel supporto della fase luteale, 4 mg di estradiolo orale in aggiunta al progesterone possono essere considerati per ridurre il tasso di aborto. Sono ancora necessarie ulteriori ricerche sull’identificazione del gruppo a rischio, l’età gestazionale ottimale all’inizio, la modalità di somministrazione, la dose di progesterone e la sicurezza a lungo termine.
Disordini tiroidei
Questo ha un grande impatto sulla fertilità. La globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) è alterata con ipertiroidismo e ipotiroidismo. Cambia anche la prolattina, l’ormone di rilascio delle gonadotropine e i livelli sierici di steroidi sessuali. Può anche avere un effetto diretto sugli ovociti, perché è noto che siti specifici di legame per la tiroxina si trovano su ovociti di topo e umani. C’è anche un’associazione tra la disfunzione tiroidea nelle donne e la morbilità e l’esito della gravidanza. Nei maschi, l’ipertiroidismo causa una riduzione della motilità dello sperma. Il numero di spermatozoi morfologicamente anormali è aumentato dall’ipotiroidismo. È stato riscontrato che quando l’eutiroidismo viene ripristinato, entrambe le anomalie migliorano o si normalizzano. Nelle donne, le alterazioni della fertilità causate dai disturbi tiroidei sono più complesse. L’iper e l’ipotiroidismo sono le principali malattie della tiroide che hanno un effetto negativo sulla riproduzione femminile e causano disturbi mestruali – principalmente ipomenorrea e polimenorrea nell’ipertiroidismo, e oligomenorrea nell’ipotiroidismo. Tutti i fattori possono essere collegati alle alterazioni della via metabolica. Livelli adeguati di ormoni tiroidei circolanti sono di primaria importanza per la normale funzione riproduttiva.21
L’iperstimolazione ovarica controllata porta ad un aumento dell’estradiolo, che a sua volta può avere un effetto negativo sugli ormoni tiroidei e sul TSH. L’iperstimolazione ovarica può diventare grave quando è presente una malattia tiroidea autoimmune, a seconda delle anomalie tiroidee preesistenti. La malattia tiroidea autoimmune è presente nel 5-20% delle donne incinte non selezionate. L’ipotirossinemia isolata è stata descritta in circa il 2% delle gravidanze, senza elevazione del TSH sierico e in assenza di autoanticorpi tiroidei. C’è un’associazione di tassi aumentati di aborto spontaneo, parto prematuro e/o basso peso alla nascita, sofferenza fetale in travaglio, e forse ipertensione indotta dalla gestazione e rottura della placenta in ipotiroidismo evidente. Tutti i farmaci antitiroidei attraversano la placenta e possono potenzialmente influenzare la funzione tiroidea fetale.22
I disturbi tiroidei sono comuni nelle donne durante la gravidanza. Se non trattati, sia l’ipotiroidismo che l’ipertiroidismo sono associati a effetti negativi sulla gravidanza e sugli esiti fetali. È importante identificare correttamente questi disturbi e trattarli adeguatamente per prevenire complicazioni legate alla gravidanza. Il trattamento indicato è la levotiroxina per l’ipotiroidismo e le tioamidi sono il trattamento di scelta per l’ipertiroidismo; la tiroidectomia può essere indicata in casi selezionati.23,24 La revisione Cochrane di tre RCT che hanno coinvolto 314 donne ha mostrato che in uno studio su 115 donne, la terapia con levotiroxina per trattare donne incinte eutiroidee con anticorpi alla perossidasi tiroidea non ha dimostrato di ridurre la pre-eclampsia ma ha ridotto significativamente il parto pretermine del 72%. Uno studio su 30 donne ipotiroidee ha confrontato le dosi di levotiroxina, ma ha riportato solo i risultati biochimici. Uno studio su 169 donne ha confrontato l’oligoelemento selenometionina (selenio) con il placebo e non si sono viste differenze significative né per la pre-eclampsia né per la nascita pretermine. Nessuno dei tre studi ha riportato il ritardo del neurosviluppo infantile.25