– Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS dovrebbe essere iniziata solo per i sintomi che influenzano negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici dovrebbe essere intrapresa almeno annualmente e la TOS dovrebbe essere continuata solo fino a quando il beneficio supera il rischio.
– L’evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio dei benefici e dei rischi per queste donne può essere più favorevole che nelle donne più anziane.
Esame medico/follow-up
Prima di iniziare o ripristinare la TOS, dovrebbe essere presa una storia medica personale e familiare completa. L’esame fisico (compreso quello pelvico e del seno) deve essere guidato da questo e dalle controindicazioni e avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, si raccomandano controlli periodici di una frequenza e di una natura adatta alla singola donna. Le donne devono essere informate su quali cambiamenti nel loro seno devono essere segnalati al loro medico o infermiere (vedi “Cancro al seno” sotto). Le indagini, compresa la mammografia, dovrebbero essere eseguite secondo le pratiche di screening attualmente accettate, modificate in base alle esigenze cliniche dell’individuo.
In caso di infezioni vaginali, queste devono essere trattate prima di iniziare la terapia con Ovestin Cream.
Condizioni che richiedono supervisione
– Se una qualsiasi delle seguenti condizioni è presente, si è verificata in precedenza e/o è stata aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere strettamente controllata. Deve essere preso in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o essere aggravate durante il trattamento con Ovestin Cream, in particolare:
– Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi
– Una storia di, o fattori di rischio per, disturbi tromboembolici (vedi sotto)
– Fattori di rischio per tumori estrogeno dipendenti, es.Ad es. ereditarietà di 1° grado per il cancro al seno
– Ipertensione
– Disturbi del fegato (ad es. adenoma epatico)
– Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
– Colelitiasi
– Emicrania o (grave) mal di testa
– Lupus eritematoso sistemico.
– Una storia di iperplasia endometriale (vedi sotto)
– Epilessia
– Asma
– Otosclerosi
Ragioni per la sospensione immediata della terapia:
La terapia deve essere interrotta nel caso in cui una controindicazione è scoperto e nelle seguenti situazioni:
– Ittero o deterioramento della funzione epatica
– Aumento significativo della pressione sanguigna
– Nuova insorgenza di mal di testa di tipo emicranico
– Gravidanza
Iperplasia endometriale
– Nelle donne con un utero intatto il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma è aumentato quando gli estrogeni sistemici sono somministrati da soli per periodi prolungati.
– Per Ovestin crema vaginale e pessari, l’esposizione sistemica di estriolo rimane strettamente al normale range postmenopausale quando usato in una somministrazione bisettimanale, non si raccomanda di aggiungere un progestinico.
– La sicurezza endometriale dell’uso a lungo termine (più di un anno) o ripetuto di estrogeni locali somministrati vaginalmente è incerta. Pertanto, se ripetuto, il trattamento dovrebbe essere rivisto almeno annualmente.
– La stimolazione estrogenica non contrastata può portare alla trasformazione premaligna nei focolai residui dell’endometriosi. Pertanto, si consiglia cautela nell’uso di questo prodotto in donne che hanno subito un’isterectomia a causa dell’endometriosi, soprattutto se è noto che hanno endometriosi residua.
– Se in qualsiasi momento della terapia compare un sanguinamento o spotting, il motivo deve essere indagato, che può includere una biopsia endometriale per escludere una malignità endometriale.
– Al fine di prevenire la stimolazione endometriale, la dose giornaliera non deve superare 1 applicazione (0,5 mg di estriolo) né questa dose massima deve essere utilizzata per più settimane (massimo 4 settimane). Uno studio epidemiologico ha dimostrato che il trattamento a lungo termine con basse dosi di estriolo orale, ma non estriolo vaginale, può aumentare il rischio di cancro endometriale. Questo rischio è aumentato con la durata del trattamento ed è scomparso entro un anno dalla fine del trattamento. L’aumento del rischio riguardava soprattutto i tumori meno invasivi e altamente differenziati.
I seguenti rischi sono stati associati alla TOS sistemica e si applicano in misura minore per Ovestin crema vaginale e pessari di cui l’esposizione sistemica all’estriolo rimane entro il normale range postmenopausale quando usato in una somministrazione bisettimanale. Tuttavia, dovrebbero essere considerati in caso di uso a lungo termine o ripetuto di questo prodotto.
Cancro al seno
L’evidenza epidemiologica di una grande meta-analisi non suggerisce un aumento del rischio di cancro al seno in donne senza storia di cancro al seno che assumono estrogeni applicati vaginalmente a basse dosi. Non è noto se gli estrogeni vaginali a basso dosaggio stimolino la recidiva del cancro al seno.
La TOS, specialmente il trattamento combinato estrogeno-progestageno, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può influire negativamente sull’individuazione radiologica del cancro al seno. Studi clinici hanno riportato che la probabilità di sviluppare un aumento della densità mammografica era inferiore nei soggetti trattati con estriolo rispetto ai soggetti trattati con altri estrogeni.
Non è noto se Ovestin comporta lo stesso rischio. In diversi studi caso-controllo basati sulla popolazione, l’estriolo non è stato trovato associato ad un aumento del rischio di cancro al seno, in contrasto con altri estrogeni. Tuttavia, le implicazioni cliniche di questi risultati sono ancora sconosciute. Pertanto, è importante che il rischio di una diagnosi di cancro al seno sia discusso con la paziente e soppesato rispetto ai noti benefici della TOS.
Cancro ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno.
L’evidenza epidemiologica di una grande meta-analisi suggerisce un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono TOS sistemica a base di soli estrogeni, che diventa evidente entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo la sospensione.
Tromboembolia venosa
– La TOS sistemica è associata a un rischio relativo più elevato di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di un tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che in seguito.
– I pazienti con stati trombofilici noti hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può aumentare questo rischio. La TOS è quindi controindicata in questi pazienti (vedi paragrafo 4.3).
– I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono una storia personale o familiare, obesità grave (BMI > 30 kg/m2) e lupus eritematoso sistemico (SLE). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel TEV.
– Come in tutti i pazienti post-operatori, le misure profilattiche devono essere considerate per prevenire il TEV dopo un intervento chirurgico. Se l’immobilizzazione prolungata deve seguire un intervento chirurgico elettivo, si raccomanda di interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ricominciato fino a quando la donna non è completamente mobilizzata.
– Nelle donne senza storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere offerto dopo un’attenta consulenza sui suoi limiti (solo una parte dei difetti trombofilici sono identificati dallo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che segrega con la trombosi nei membri della famiglia o se il difetto è “grave” (per esempio, carenze di antitrombina, proteina S, o proteina C o una combinazione di difetti) la TOS è controindicata.
– Le donne già in trattamento anticoagulante cronico richiedono un’attenta considerazione del beneficio-rischio dell’uso della TOS.
– Se il TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, il farmaco deve essere interrotto. Ai pazienti deve essere detto di contattare immediatamente i loro medici quando sono consapevoli di un potenziale sintomo tromboembolico (ad esempio, gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al petto, dispnea).
Malattia coronarica (CAD)
Solo estrogeni
Dati controllati randomizzati non hanno trovato alcun aumento del rischio di CAD in donne isterectomizzate che utilizzano la terapia sistemica di soli estrogeni.
Ischemia
La terapia sistemica di soli estrogeni è associata ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni
– Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi, e quindi i pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente osservati. I pazienti con insufficienza renale terminale devono essere osservati attentamente, poiché si prevede che il livello di principi attivi circolanti in Ovestin Cream è aumentato.
– Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la sostituzione estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva, poiché rari casi di grandi aumenti di trigliceridi plasmatici che portano a pancreatite sono stati riportati con la terapia estrogenica in questa condizione.
– Gli estrogeni aumentano la globulina legante la tiroide (TBG), portando ad un aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, come misurato dallo iodio legato alle proteine (PBI), dai livelli di T4 (per colonna o per radio-immunodosaggio) o dai livelli di T3 (per radio-immunodosaggio). L’assorbimento della resina T3 è diminuito, riflettendo l’elevata TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono inalterate. Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, cioè la globulina legante i corticoidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) che porta ad un aumento dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali in circolazione, rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
– L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è una certa evidenza di un aumento del rischio di demenza probabile nelle donne che iniziano a usare una TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
– Ovestin crema contiene alcol cetilico e alcol stearilico. Questo può causare reazioni cutanee locali (es. dermatite da contatto).
Uso concomitante di farmaci per l’epatite C
– Durante gli studi clinici con il regime di combinazione ombitasvir idrato/paritaprevir idrato/ritonavir con o senza dasabuvir, aumenti delle ALT superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) erano significativamente più frequenti nei soggetti di sesso femminile che usavano farmaci contenenti etinil estradiolo. Le donne che utilizzavano estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, l’estriolo e gli estrogeni coniugati, avevano un tasso di innalzamento delle ALT simile a quelle che non ricevevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di soggetti che assumevano questi altri estrogeni, è garantita cautela nella co-somministrazione con il regime di combinazione ombitasvir idrato/paritaprevir idrato/ritonavir con o senza dasabuvir. (Vedere paragrafo 4.5.)
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