Monurol

FARMACOLOGIA CLINICA

Assorbimento

Fosfomicina trometamina èrapidamente assorbita dopo somministrazione orale e convertita in acido libero, fosfomicina. La biodisponibilità orale assoluta in condizioni di digiuno è del 37%. Dopo una singola dose da 3 grammi di MONUROL, la concentrazione sierica massima (Cmax) media (± 1 SD) raggiunta è stata di 26,1 (± 9,1) mcg/mL entro 2 ore. La biodisponibilità orale della fosfomicina è ridotta al 30% in condizioni di alimentazione. A seguito di una singola dose orale di 3 grammi di MONUROL con un pasto ricco di grassi, la Cmax media raggiunta è stata di 17,6 (± 4,4) mcg/mL entro 4 ore.

La cimetidina non influenza la farmacocinetica della fosfomicina quando viene co-somministrata con MONUROL. (Il volume medio di distribuzione allo stato apparente (Vss) è 136,1 (±44,1) L dopo la somministrazione orale di MONUROL. La fosfomicina non è legata alle proteine plasmatiche.

La fosfomicina si distribuisce nei reni, nella parete della vescica, nella prostata e nelle vescicole seminali. A seguito di una dose di 50 mg/kg di fosfomicina a pazienti sottoposti a chirurgia urologica per il carcinoma della vescica, la concentrazione media di fosfomicina nella vescica, presa a distanza dal sito neoplastico, era di 18,0 mcg per grammo di tessuto a 3 ore dalla somministrazione. È stato dimostrato che la fosfomicina attraversa la barriera placentare negli animali e nell’uomo.

Escrezione

La fosfomicina viene escreta in modo variabile sia nelle urine che nelle feci. Dopo la somministrazione orale di MONUROL, la clearance corporea totale media (CLTB) e la clearance renale media (CLR) dell’osfomicina erano rispettivamente 16,9 (± 3,5) L/hr e 6,3 (± 1,7) L/hr. Circa il 38% di una dose di 3 grammi di MONUROL viene recuperato dalle urine e il 18% dalle feci. In seguito a somministrazione endovenosa, la CLTB media e la CLR media di fosfomicina erano 6,1 (± 1,0) L/hr e 5,5 (± 1,2) L/hr, rispettivamente.

Una concentrazione media di fosfomicina nelle urine di 706 (± 466) mcg/mL è stata raggiunta entro 2-4 ore dopo una singola dose orale da 3 grammi di MONUROL a digiuno. La concentrazione urinaria media di fosfomicina era di 10 mcg/mL in campioni raccolti 72-84 ore dopo una singola dose orale di MONUROL.

Seguendo una dose di 3 grammi di MONUROL somministrata con un pasto ricco di grassi, una concentrazione urinaria media di fosfomicina di 537 (± 252) mcg/mL è stata raggiunta entro 6-8 ore. Anche se il tasso di escrezione urinaria di fosfomicina è stato ridotto in condizioni di alimentazione, la quantità cumulativa di fosfomicina escreta nelle urine era la stessa, 1118 (±201) mg (alimentazione) vs. 1140 mg (± 238) (digiuno). Inoltre, le concentrazioni urinarie uguali o superiori a 100 mcg/mL sono state mantenute per la stessa durata, 26 ore, indicando che MONUROL può essere assunto senza tener conto del cibo.

Dopo la somministrazione orale di MONUROL, l’emivita media di eliminazione (t½) è di 5. 7 (± 2,8) ore.7 (± 2,8) ore.

Popolazioni speciali

Geriatrico

Basato su un limitato dataregarding 24 ore concentrazioni urinarie del farmaco, non sono state osservate differenze nella escrezione urinaria di fosfomicina in soggetti anziani. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario negli anziani.

Gender

Non ci sono differenze di genere nella farmacocinetica della fosfomicina.

Insufficienza renale

In 5 pazienti anurici in emodialisi, il t½ di fosfomicina durante l’emodialisi era di 40 ore. In pazienti con vari gradi di insufficienza renale (la clearance della creatinina varia da 54 mL/min a 7 mL/min), il t½ di fosfomicina è aumentato da 11 ore a 50 ore. La percentuale di fosfomicina recuperata nell’urina è diminuita dal 32% all’11% indicando che la compromissione renale diminuisce significativamente l’escrezione della fosfomicina.

Microbiologia

Fosfomicina (il componente attivo della fosfomicina trometamina) ha un’attività in vitro contro una vasta gamma di microorganismi aerobi gram-positivi e gram-negativi che sono associati a infezioni del tratto urinario non complicate. La fosfomicina è battericida nelle urine a dosi terapeutiche. L’azione battericida della fosfomicina è dovuta alla sua inattivazione dell’enzima enolpiruvil transferasi, bloccando così irreversibilmente la condensazione di uridinedifosfato-N-acetilglucosamina con p-enolpiruvato, uno dei primi passi nella sintesi della parete cellulare batterica. Riduce anche l’aderenza dei batteri alle cellule touroepiteliali.

In genere non c’è resistenza incrociata tra la fosfomicina e altre classi di agenti antibatterici come i beta-lattamici e gli aminoglicosidi.

Fosfomicina ha dimostrato di essere attiva contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti microrganismi, sia in vitro che nelle infezioni cliniche come descritto nella sezione INDICAZIONI E USO:

Microrganismi aerobi Gram-Positivi

Enterococcus faecalis

Microrganismi aerobi Gram-Negativi

Escherichia coli

I seguenti dati in vitro sono disponibili, ma il loro significato clinico è sconosciuto.

Fosfomicina mostra in vitro minime concentrazioni inibitorie (MIC) di 64 mcg/mL o meno contro la maggior parte (≥ 90%) dei ceppi dei seguenti microrganismi; tuttavia, la sicurezza e l’efficacia della fosfomicina nel trattamento di infezioni cliniche dovute a questi microrganismi non sono state stabilite in studi clinici adeguati e ben controllati:

Microrganismi aerobi Gram-Positivi

Enterococcus faecium

Microrganismi aerobi Gram-Negativi

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Test di sensibilità

Tecniche di diluizione

I metodi quantitativi sono usati per determinare le concentrazioni minime inibitorie (MIC). Queste MIC forniscono una stima della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Una di queste procedure standardizzate utilizza un metodo di diluizione in agar standardizzato1 o equivalente con concentrazioni di inoculo standardizzate e concentrazioni standardizzate di fosfomicina trometamina (in termini di contenuto di base di fosfomicina) in polvere integrate con 25 mcg/mL di glucosio-6-fosfato. I METODI DI DILUIZIONE IN BRODO NON DOVREBBERO ESSERE USATI PER TESTARE LA SUSCETTIBILITÀ ALLA FOSFOMICINA. I valori MIC ottenuti devono essere interpretati secondo i seguenti criteri:

MIC (mcg/mL)	Interdizione
≤ 64	Suscettibile (S)
128	Intermedio (I)
≥ 256	Resistente (R)

Un rapporto di “suscettibile” indica che l’agente patogeno è probabilmente inibito da concentrazioni normalmente raggiungibili del composto antimicrobico nell’urina. Un rapporto “intermedio” indica che il risultato dovrebbe essere considerato equivoco e, se il microrganismo non è completamente suscettibile a farmaci alternativi, clinicamente fattibili, il test dovrebbe essere ripetuto. Questa categoria fornisce una zona cuscinetto che impedisce che piccoli fattori tecnici incontrollati causino grandi discrepanze nell’interpretazione. Un rapporto di “resistente” indica che le concentrazioni normalmente raggiungibili del composto antimicrobico nell’urina sono improbabili da essere inibitorio e che un’altra terapia dovrebbe essere selezionata.

Le procedure standardizzate del test di suscettibilità richiedono l’uso di microorganismi di controllo del laboratorio. La polvere standard di fosfomicina trometamina dovrebbe fornire i seguenti valori MIC per il test di agardiluizione in mezzi contenenti 25 mcg/mL di glucosio-6-fosfato. .

Microorganismo	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Tecniche di diffusione

I metodi quantitativi che richiedono la misurazione di zonediametri forniscono anche stime riproducibili della suscettibilità dei batteri agli agenti antimicrobici. Una di queste procedure standardizzate2 richiede l’uso di concentrazioni di inoculo standardizzate. Questa procedura utilizza dischi di carta impregnati con 200 mcg di fosfomicina e 50 mcg di glucosio-6-fosfato per testare la suscettibilità dei microrganismi alla fosfomicina.

Le relazioni del laboratorio che forniscono i risultati dei test di suscettibilità standard a disco singolo con dischi contenenti 200 mcg di fosfomicina e 50 mcg di glucosio-6-fosfato devono essere interpretate secondo i seguenti criteri:

Diametro della zona (mm)	Interpretazione
≥ 16	Suscettibile (S)
13-15	Intermedio (I)
≤ 12	Resistente (R)

L’interpretazione deve essere effettuata come sopra per i risultati utilizzando tecniche di diluizione. L’interpretazione comporta la correlazione del diametro ottenuto nel test del disco con la MIC per la fosfomicina.

Come per le tecniche di diluizione standardizzate, i metodi di diffusione richiedono l’uso di microrganismi di controllo di laboratorio che sono usati per controllare gli aspetti tecnici delle procedure di laboratorio.Per la tecnica di diffusione, il disco di fosfomicina da 200 mcg con 50 mcg di glucosio-6-fosfato dovrebbe fornire i seguenti diametri di zona nei ceppi di controllo di qualità del laboratorio:

Microorganismo	Diametro della zona (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Studi clinici

In studi controllati, studi in doppio cieco sulla cistite acuta eseguiti negli Stati Uniti, una dose singola di MONUROL è stata confrontata con altri tre antibiotici orali (vedi tabella sotto). La popolazione dello studio consisteva di pazienti con sintomi e segni di cistite acuta di durata inferiore a 4 giorni, nessuna manifestazione di infezione del tratto superiore (es, dolore al fianco, brividi, febbre), nessuna storia di infezioni ricorrenti del tratto urinario (il 20% dei pazienti negli studi clinici aveva un precedente episodio di cistite acuta entro l’anno precedente), nessuna anomalia strutturale nota, nessuna evidenza clinica o di laboratorio di disfunzione epatica, e nessun disturbo del SNC noto o sospetto, come l’epilessia, o altri fattori che predispongono alle crisi. In questi studi, sono stati ottenuti i seguenti tassi di successo clinico (risoluzione dei sintomi) ed eradicazione microbiologica.

REERENZE

1. Comitato nazionale per gli standard di laboratorio clinico, metodi per la diluizione. Test di suscettibilità antimicrobica per i batteri che crescono aerobicamente – terza edizione; Approvato Standard NCCLS documento M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA, dicembre, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.