Microbiologia

Le infezioni fungine del sistema nervoso, chiamate neuromicosi, sono rare negli individui sani. Tuttavia, le neuromicosi possono essere devastanti in pazienti immunocompromessi o anziani. Diversi parassiti eucarioti sono anche in grado di infettare il sistema nervoso degli ospiti umani. Anche se relativamente poco comuni, queste infezioni possono anche essere pericolose per la vita in individui immunocompromessi. In questa sezione, parleremo prima delle neuromicosi, seguite dalle infezioni parassitarie del sistema nervoso.

Meningite criptococcica

Cryptococcus neoformans è un patogeno fungino che può causare meningite. Questo lievito si trova comunemente nei terreni ed è particolarmente associato agli escrementi dei piccioni. Ha una capsula spessa che serve come un importante fattore di virulenza, inibendo l’eliminazione tramite fagocitosi. La maggior parte dei casi di C. neoformans risultano in infezioni respiratorie subcliniche che, in individui sani, generalmente si risolvono spontaneamente senza conseguenze a lungo termine (vedi Micosi respiratorie). Nei pazienti immunocompromessi o con altre malattie sottostanti, l’infezione può progredire fino a causare meningite e formazione di granulomi nei tessuti cerebrali. Gli antigeni del criptococco possono anche servire a inibire l’immunità cellulo-mediata e l’ipersensibilità di tipo ritardato.

Figura 1. Una colorazione negativa alla china di C. neoformans che mostra le spesse capsule intorno alle cellule sferiche del lievito. (credito: modifica del lavoro dei Centers for Disease Control and Prevention)

Il Criptococco può essere facilmente coltivato in laboratorio e identificato in base alla sua estesa capsula (Figura 1). C. neoformans è spesso coltivato da campioni di urina di pazienti con infezioni disseminate.

Per trattare le infezioni criptococciche è necessario un trattamento prolungato con farmaci antifungini. È necessaria una terapia combinata con amfotericina B più flucitosina per almeno 10 settimane. Molti farmaci antimicotici hanno difficoltà ad attraversare la barriera emato-encefalica e hanno forti effetti collaterali che richiedono basse dosi; questi fattori contribuiscono al lungo tempo del trattamento. I pazienti con AIDS sono particolarmente suscettibili alle infezioni da Cryptococcus a causa del loro stato immunitario compromesso. I pazienti con AIDS con criptococcosi possono anche essere trattati con farmaci antimicotici, ma hanno spesso delle ricadute; dosi di fluconazolo per tutta la vita possono essere necessarie per prevenire la reinfezione.

Meningite aerobica

Figura 2. Ameba vivente libera nel tessuto cerebrale umano di un paziente affetto da PAM. (credito: modifica del lavoro del Centers for Disease Control and Prevention)

La meningoencefalite amebica primaria (PAM) è causata dalla Naegleria fowleri. Questo ameboflagellato si trova comunemente a vita libera nel suolo e nell’acqua. Può esistere in una delle tre forme: la forma di trofozoite amebico infettivo, una forma di flagello mobile e una forma di ciste a riposo. La PAM è una malattia rara che è stata associata a individui giovani e altrimenti sani. Gli individui sono tipicamente infettati dall’ameba mentre nuotano in corpi caldi di acqua dolce come fiumi, laghi e sorgenti calde. Il trofozoite patogeno infetta il cervello entrando inizialmente attraverso i passaggi nasali fino ai seni; poi si muove lungo le fibre nervose olfattive per penetrare il plesso nervoso sottomucoso, invade la placca cribrosa e raggiunge lo spazio subaracnoideo. Lo spazio subaracnoideo è altamente vascolarizzato ed è una via di diffusione dei trofozoiti ad altre aree del SNC, compreso il cervello (Figura 2). L’infiammazione e la distruzione della materia grigia portano a gravi mal di testa e febbre. Entro pochi giorni, si verificano confusione e convulsioni che progrediscono rapidamente verso le convulsioni, il coma e la morte. La progressione può essere molto rapida, e la malattia spesso non viene diagnosticata fino all’autopsia.

Le infezioni da N. fowleri possono essere confermate dall’osservazione diretta del CSF; le amebe possono spesso essere viste muoversi durante la visualizzazione di un fresco CSF wet mount attraverso un microscopio. Forme flagellate possono occasionalmente essere trovate anche nel CSF. Le amebe possono essere colorate con diverse macchie per l’identificazione, tra cui Giemsa-Wright o una macchia tricromica modificata. Il rilevamento di antigeni con immunofluorescenza indiretta, o l’analisi genetica con PCR, possono essere utilizzati per confermare una diagnosi iniziale. Le infezioni da N. fowleri sono quasi sempre fatali; solo 3 dei 138 pazienti con PAM negli Stati Uniti sono sopravvissuti. Un nuovo farmaco sperimentale chiamato miltefosine mostra qualche promessa per il trattamento di queste infezioni. Questo farmaco è un derivato della fosfotidilcolina che si pensa di inibire la funzione di membrana in N. fowleri, innescando l’apoptosi e il disturbo delle vie di segnalazione delle cellule dipendenti dai lipidi. Quando viene somministrato all’inizio dell’infezione e accoppiato con l’ipotermia terapeutica (abbassando la temperatura interna del corpo per ridurre l’edema cerebrale associato all’infezione), questo farmaco è stato usato con successo per trattare l’encefalite amebica primaria.

Encefalite amebica granulomatosa

Le specie Acanthamoeba e Balamuthia sono amebe a vita libera presenti in molti corpi di acqua dolce. Le infezioni umane da queste amebe sono rare. Tuttavia, possono causare cheratite amebica nei portatori di lenti a contatto (vedi Infezioni da protozoi ed elminti degli occhi), infezioni disseminate in pazienti immunocompromessi, ed encefalite amebica granulomatosa (GAE) in casi gravi. Rispetto alla PAM, le GAE tendono ad essere infezioni subacute. Si pensa che il microbo entri attraverso i seni nasali o le rotture della pelle. Si diffonde in modo ematogeno e può invadere il SNC. Lì, le infezioni portano all’infiammazione, alla formazione di lesioni e allo sviluppo dei tipici sintomi neurologici dell’encefalite (Figura 3). La GAE è quasi sempre fatale.

La GAE spesso non viene diagnosticata fino alla fine dell’infezione. Le lesioni causate dall’infezione possono essere rilevate utilizzando la TAC o la risonanza magnetica. Le amebe vive possono essere rilevate direttamente nel CSF o nelle biopsie dei tessuti. I test sierologici sono disponibili ma generalmente non sono necessari per fare una diagnosi corretta, poiché la presenza dell’organismo nel CSF è definitiva. Alcuni farmaci antifungini, come il fluconazolo, sono stati utilizzati per trattare le infezioni da acanthamoebal. Inoltre, una combinazione di miltefosina e voriconazolo (un inibitore della biosintesi dell’ergosterolo) è stata recentemente utilizzata per trattare con successo le GAE. Anche con il trattamento, tuttavia, il tasso di mortalità per i pazienti con queste infezioni è alto.

Figura 3. (a) Tessuto cerebrale di un paziente morto di encefalite amebica granulomatosa (GAE) causata da Balamuthia mandrillaris. (b) Un primo piano della necrosi al centro della sezione del cervello. (credito a, b: modifiche del lavoro dei Centers for Disease Control and Prevention)

Tripanosomiasi africana umana

La tripanosomiasi africana umana (conosciuta anche come malattia del sonno africana) è una grave malattia endemica in due regioni distinte dell’Africa sub-sahariana. È causata dal Trypanosoma brucei, un emoflagellato trasportato dagli insetti. La sottospecie Trypanosoma brucei rhodesiense causa la tripanosomiasi dell’Africa orientale (EAT), e un’altra sottospecie, Trypanosoma brucei gambiense causa la tripanosomiasi dell’Africa occidentale (WAT). Alcune centinaia di casi di EAT sono attualmente riportati ogni anno. La WAT è più comunemente segnalata e tende ad essere una malattia più cronica. Circa 7000-10.000 nuovi casi di WAT sono identificati ogni anno.

Figura 4. Trypanosoma brucei, l’agente causale della malattia del sonno africana, in uno striscio di sangue umano. (credito: modifica del lavoro del Centers for Disease Control and Prevention)

T. brucei è trasmesso principalmente agli esseri umani dalla puntura della mosca tse-tse (Glossina spp.). Poco dopo la puntura di una mosca tse-tse, si forma un pancreas nel luogo dell’infezione. I flagellati si diffondono poi, spostandosi nel sistema circolatorio (Figura 4). Queste infezioni sistemiche provocano una febbre ondulatoria, durante la quale i sintomi persistono per due o tre giorni con remissioni di circa una settimana tra un attacco e l’altro. Quando la malattia entra nella sua fase finale, gli agenti patogeni si spostano dal sistema linfatico al SNC. I sintomi neurologici includono sonnolenza diurna, insonnia e deterioramento mentale. Nell’EAT, la malattia si sviluppa nell’arco di settimane o mesi. Al contrario, la WAT si verifica spesso in un arco di tempo che va dai mesi agli anni.

Anche se una forte risposta immunitaria è montata contro il tripanosoma, non è sufficiente per eliminare l’agente patogeno. Attraverso la variazione antigenica, il Trypanosoma può cambiare le sue proteine di superficie in oltre 100 tipi sierologici. Questa variazione porta alla forma ondulata della malattia iniziale. La setticemia iniziale causata dall’infezione porta a febbri elevate. Man mano che il sistema immunitario risponde all’infezione, il numero di organismi diminuisce e i sintomi clinici diminuiscono. Tuttavia, una sottopopolazione dell’agente patogeno altera i suoi antigeni di superficie del mantello attraverso una variazione antigenica ed elude la risposta immunitaria. Questi flagellati proliferano rapidamente e causano un altro attacco di malattia. Se non trattate, queste infezioni sono di solito fatali.

I sintomi clinici possono essere usati per riconoscere i primi segni della tripanosomiasi africana. Questi includono la formazione di un pancreas nel sito di infezione e il segno di Winterbottom. Il segno di Winterbottom si riferisce all’allargamento dei linfonodi sul retro del collo, spesso indicativo di infezioni cerebrali. Il Trypanosoma può essere osservato direttamente in campioni colorati tra cui sangue, linfa, CSF e biopsie cutanee di pancreas di pazienti. Gli anticorpi contro il parassita si trovano nella maggior parte dei pazienti con malattia acuta o cronica. Il test sierologico non è generalmente utilizzato per la diagnosi, tuttavia, poiché la rilevazione microscopica del parassita è sufficiente. La diagnosi precoce è importante per il trattamento. Prima che il sistema nervoso sia coinvolto, possono essere usati farmaci come la pentamidina (un inibitore del metabolismo nucleare) e la suramina (meccanismo non chiaro). Questi farmaci hanno meno effetti collaterali dei farmaci necessari per trattare la seconda fase della malattia. Una volta che la fase della malattia del sonno è iniziata, possono essere efficaci farmaci più duri tra cui il melarsoprol (un derivato dell’arsenico) e l’eflornitina. Dopo un trattamento riuscito, i pazienti devono ancora sottoporsi a esami di follow-up del loro CSF per due anni per individuare possibili ricadute della malattia. Il mezzo più efficace per prevenire queste malattie è il controllo delle popolazioni di insetti vettori.

Neurotoxoplasmosi

Toxoplasma gondii è un parassita intracellulare ubiquo che può causare infezioni neonatali. I gatti sono l’ospite definitivo, e gli esseri umani possono essere infettati dopo aver mangiato carne infetta o, più comunemente, ingerendo oocisti sparse nelle feci dei gatti (vedi Infezioni parassitarie dei sistemi circolatorio e linfatico). Il T. gondii entra nel sistema circolatorio passando tra le cellule endoteliali dei vasi sanguigni. La maggior parte dei casi di toxoplasmosi sono asintomatici. Tuttavia, nei pazienti immunocompromessi, le neurotossoplasmosi causate da infezioni da T. gondii sono una delle cause più comuni di ascessi cerebrali. L’organismo è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica infettando le cellule endoteliali dei capillari nel cervello. Il parassita si riproduce all’interno di queste cellule, un passo che sembra essere necessario per l’ingresso nel cervello, e poi provoca la lisi della cellula endoteliale, rilasciando la progenie nei tessuti del cervello. Questo meccanismo è abbastanza diverso dal metodo che utilizza per entrare nel flusso sanguigno in primo luogo.

Le lesioni cerebrali associate alla neurotossoplasmosi possono essere rilevate radiograficamente utilizzando la risonanza magnetica o la TAC (Figura 5). La diagnosi può essere confermata dall’osservazione diretta dell’organismo nel CSF. I test RT-PCR possono anche essere utilizzati per rilevare il T. gondii attraverso marcatori genetici.

Figura 5. Questa ciste di Toxoplasma gondii, osservata nel tessuto cerebrale del topo, contiene migliaia di parassiti inattivi. (credito: modifica del lavoro di USDA)

Il trattamento della neurotossoplasmosi causata da infezioni da T. gondii richiede sei settimane di terapia multi-farmaco con pirimetamina, sulfadiazina e acido folinico. Dosi di mantenimento a lungo termine sono spesso necessarie per prevenire le recidive.

Neurocisticercosi

La cisticercosi è un’infezione parassitaria causata dalla forma larvale della tenia del maiale, Taenia solium. Quando le larve invadono il cervello e il midollo spinale, la condizione viene definita neurocisticercosi. Questa condizione colpisce milioni di persone in tutto il mondo ed è la causa principale dell’epilessia ad insorgenza adulta nel mondo in via di sviluppo.

Il ciclo di vita di T. solium è discusso in Helminthic Infections of the Gastrointestinal Tract. Dopo l’ingestione, le uova si schiudono nell’intestino per formare larve chiamate cisticerini. Le tenie adulte si formano nell’intestino tenue e producono uova che vengono rilasciate nelle feci. Queste uova possono infettare altri individui attraverso la contaminazione fecale del cibo o di altre superfici. Le uova possono anche schiudersi nell’intestino del paziente originale e portare a un’autoinfezione continua. I cystercerci possono migrare nel sangue e invadere molti tessuti del corpo, compreso il SNC.

L’neurocisticercosi è solitamente diagnosticata attraverso tecniche non invasive. Le informazioni epidemiologiche possono essere utilizzate come screening iniziale; la cisticercosi è endemica in America centrale e meridionale, Africa e Asia. L’imaging radiologico (risonanza magnetica e TAC) è il metodo principale utilizzato per diagnosticare la neurocisticercosi; l’imaging può essere utilizzato per rilevare le cisti di uno o due centimetri che si formano intorno ai parassiti (Figura 6). Livelli elevati di eosinofili nel sangue possono anche indicare un’infezione parassitaria. EIA ed ELISA sono anche usati per rilevare antigeni associati al patogeno.

Figura 6. Scansioni CT del cervello di sezioni sagittali (sinistra) e assiali (destra) di un cervello con neurocisticercosi. Numerose cisti sono visibili in entrambe le immagini, come indicato dalle frecce. (credito: modifica del lavoro di Segamwenge IL, Kioko NP)

Il trattamento della neurocisticercosi dipende dalla posizione, dal numero, dalle dimensioni e dallo stadio dei cisticerchi presenti. La chemioterapia antielmintica include albendazolo e praziquantel. Poiché questi farmaci uccidono le cisti vitali, possono aumentare acutamente i sintomi provocando una risposta infiammatoria causata dal rilascio di antigeni di Taenia cysticerci, poiché le cisti vengono distrutte dai farmaci. Per alleviare questa risposta, i corticosteroidi che attraversano la barriera emato-encefalica (ad esempio, il desametasone) possono essere utilizzati per mitigare questi effetti. L’intervento chirurgico può essere richiesto per rimuovere le cisti intraventricolari.

Quale di queste è la causa più importante di epilessia ad esordio adulto?

1. neurocisticercosi
2. neurotoxoplasmosi
3. meningoencefalite amebica primaria
4. tripanosomiasi africana

Pensaci

1. Perché le infezioni del sistema nervoso da funghi richiedono tempi di trattamento così lunghi?
2. Descrivi brevemente come gli esseri umani sono infettati dalla Naegleria fowleri.
3. Scrivi brevemente come gli esseri umani possono sviluppare la neurocisticercosi.
4. La meningoencefalite fungina è spesso la causa finale di morte per i pazienti di AIDS. Quali fattori rendono queste infezioni più problematiche di quelle di origine batterica?
5. Confronta la tripanosomiasi dell’Africa orientale con quella dell’Africa occidentale.
6. Il grafico mostrato segue la temperatura corporea di un paziente infettato dal Trypanosoma brucei. Come descriveresti questo modello, e perché si verifica?

(credito: modifica del lavoro di Wellcome Images)