MEDSAFE

Pubblicato: Aprile 2004

Leflunomide: Gravi Effetti Avversi Multisistemici

Prescriber Update 25(1): 2-3
Aprile 2004

Medsafe Editorial Team

Leflunomide è un efficace agente modificante la malattia per l’artrite reumatoide. Il suo uso è stato associato a significative e gravi reazioni avverse che coinvolgono i sistemi ematologico, epatico, immunitario, dermatologico e respiratorio. La lunga emivita della leflunomide può ritardare la risoluzione di alcune di queste reazioni. Tuttavia, il monitoraggio regolare e l’educazione del paziente sui primi segni di avvertimento possono ridurre la morbilità.

Leflunomide indicato per l’artrite reumatoide

I farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) sono sempre più utilizzati all’inizio del corso della malattia reumatoide attiva.1 Leflunomide (Arava®) è un DMARD immunomodulante relativamente nuovo indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (RA). Si tratta di un pro-farmaco attivato dal metabolismo nella parete intestinale e nel fegato, ed escreto dal sistema renale e biliare.2 Il metabolita attivo ha una lunga emivita (1-4 settimane2), che può contribuire agli effetti avversi che persistono, peggiorano o addirittura compaiono dopo la sospensione della leflunomide.3,4

Le segnalazioni internazionali di reazioni avverse includono eventi gravi

L’esposizione globale alla leflunomide è stimata a 662.302 anni-paziente, ad oggi.5 Mentre la leflunomide ha dimostrato efficacia in alcuni gruppi di pazienti con RA attiva, l’esperienza internazionale post-marketing include segnalazioni di gravi reazioni avverse in pazienti trattati con leflunomide. Sebbene in molti dei casi riportati siano presenti fattori di confondimento come l’uso concomitante di noti farmaci epatotossici o ematotossici (per esempio il metotrexato), non si può escludere una relazione causale con la leflunomide.3,4,6-8 Le segnalazioni internazionali di reazioni avverse associate alla leflunomide includono quanto segue:

• Reazioni avverse epatiche, compresi 15 casi di insufficienza epatica (nove con esito fatale).
• Reazioni avverse ematologiche che vanno da neutropenia, trombocitopenia e trombocitosi, fino a grave pancitopenia.
• Reazioni avverse dermatologiche tra cui sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni bollose e necrosi della pelle.
• Reazioni avverse respiratorie come polmonite interstiziale e infiltrazione polmonare.
• Disturbi della risposta immunitaria comprese le segnalazioni di gravi infezioni come la sepsi.

L’esperienza neozelandese con la leflunomide è comparabile

Si ritiene che in Nuova Zelanda siano stati prescritti tra i 500 e i 1500 pazienti con leflunomide, fino alla fine del 2003.5 Le reazioni avverse riportate in Nuova Zelanda per questo farmaco sono simili a quelle osservate a livello internazionale. Esempi dei casi locali più gravi includono:

• Elevati enzimi epatici, insieme a neutropenia, trombocitopenia e diarrea.
• Sepsi che porta all’insufficienza multiorgano e alla morte; i farmaci concomitanti erano metotrexate, ketoprofen e triamcinolone.
• Polmonite da ipersensibilità, con conseguente compromissione respiratoria pericolosa per la vita. Il paziente stava assumendo leflunomide e metotrexato, ma non ha avuto ricadute quando il metotrexato è stato reintrodotto.
• Erruzioni bollose multiple che si verificano entro tre settimane dall’inizio della leflunomide e che si risolvono alla sospensione.

La consapevolezza e il monitoraggio riducono l’impatto degli effetti avversi

L’esperienza post-marketing con la leflunomide stima che la frequenza di gravi reazioni epatiche, dermatologiche, respiratorie, ematologiche e di infezioni sia inferiore a 1 su 10.000 (cioè molto rara). Tuttavia, alcune discrasie ematiche sono state riportate con una frequenza compresa tra 1 su 1000 e 1 su 10.000 (cioè rare).2 Nonostante il profilo di reazioni avverse gravi della leflunomide, si tratta di un DMARD efficace. Come per tutti i farmaci, l’uso della leflunomide richiede una valutazione dei rischi e dei benefici su base individuale del paziente. I prescrittori devono essere consapevoli che l’uso concomitante di altri agenti immunomodulanti può avere un effetto additivo, non solo sul miglioramento dei sintomi dell’AR acuta, ma anche sulla frequenza e la gravità delle reazioni avverse.

Per minimizzare il rischio di gravi reazioni avverse al sangue e al fegato, tutti i pazienti che prendono la leflunomide dovrebbero avere la loro funzione ematologica ed epatica monitorata. Una volta stabilita una linea di base pre-trattamento, monitorare mensilmente per i primi sei mesi, poi ogni 6-8 settimane in seguito. Il monitoraggio mensile in corso è raccomandato se il metotrexato è usato contemporaneamente.2 I prescrittori sono invitati a fare riferimento alla scheda tecnica di Arava recentemente aggiornata2 per le raccomandazioni complete di monitoraggio.

I pazienti devono essere informati dei segni di avvertimento precoce di possibili reazioni avverse e devono essere invitati a contattare il loro medico di base il più presto possibile se si verifica uno dei seguenti casi: ecchimosi facile, stanchezza, pallore, lesioni o eruzioni cutanee, mancanza di respiro o aumento della frequenza/suscettibilità alle infezioni. Se si verificano reazioni gravi, la lunga emivita del metabolita attivo della leflunomide può rendere necessario il lavaggio con un agente come la colestiramina.2

La leflunomide è stata recentemente aggiunta alla lista delle reazioni avverse di attuale preoccupazione. Questo significa che i prescrittori sono tenuti a segnalare tutte le reazioni avverse associate alla leflunomide al Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) di Dunedin.

Interessi concorrenti (autori): nessuno dichiarato.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Scheda tecnica di Arava compresse. 21 settembre 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomide (Arava): reazioni ematologiche, epatiche e respiratorie. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide – gravi reazioni epatiche, ematiche, cutanee e respiratorie.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Basato su dati forniti da Aventis Pharma Pty Limited (sponsor di Arava®), Australia in aprile 2004.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. Agenzia europea per la valutazione dei medicinali.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancitopenia and skin reactions. Londra (Regno Unito): 25 ottobre 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. Agenzia Europea per la Valutazione dei Medicinali.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. Londra (Regno Unito): 12 marzo 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf