Mann ha iniziato la sua carriera a 18 anni, apparendo in una serie di spot televisivi. Nel 1996, è apparsa in The Cable Guy, seguita da interpretazioni in Freaks & Geeks, George of The Jungle di Sam Weisman accanto a Brendan Fraser, Big Daddy con Adam Sandler, Orange County accanto a Jack Black, e The 40-Year-Old Virgin con Steve Carell.
Nel 2007, Mann ha recitato accanto a Seth Rogen e Paul Rudd nella commedia Knocked Up di Judd Apatow, che ha incassato più di 218 milioni di dollari in tutto il mondo. La sua performance ha portato recensioni entusiastiche e una nomination come “miglior attrice non protagonista” dalla Chicago Film Critics Association. Il film ha vinto il People’s Choice Award per il “Favorite Movie Comedy”, è stato nominato uno dei “Top Ten Films of the Year” dell’AFI, e ha ricevuto una nomination come “Best Comedy” dalla Broadcast Film Critics Association Award.
Nel 2009, Mann si è riunita con la sua co-star di Big Daddy Adam Sandler e la co-star di Knocked Up Seth Rogen per Funny People di Apatow. Questo film è stato nominato in molte delle liste di top ten dell’anno, tra cui The New Yorker e The New York Times. Lo scrittore di Elle Mickey Rapkin ha detto che “possiede la seconda metà di Funny People del 2009, dove il suo personaggio fa la cosa più improbabile che una donna possa fare in un film di uno studio importante: ha una relazione con un ex fidanzato per capriccio”. Nello stesso anno, la Mann ha anche recitato nella commedia di successo 17 Again di Burr Steers con Zac Efron e Matthew Perry, che ha incassato oltre 125 milioni di dollari in tutto il mondo.
Si è vista anche nel successo indie I Love You Phillip Morris accanto a Jim Carrey e Ewan McGregor. Ha debuttato al Sundance Film Festival del 2009, e al momento dell’uscita ha ricevuto il plauso della critica, compresa una nomination come “Miglior commedia” al Broadcast Film Critics Association Award del 2011. Mann ha anche recitato accanto a Elizabeth Banks nel film What Was I Thinking?, basato sul libro di Barbara Davilman e Liz Dubelman, che è stato girato nel 2009 ma non è mai stato distribuito.
Nel 2011, Mann ha recitato accanto a Ryan Reynolds e Jason Bateman nella commedia di David Dobkin The Change-Up. Ha anche prestato la sua voce a “Linda”, il personaggio umano principale nel film d’animazione Rio di Carlos Saldanha, che ha guadagnato oltre 484 milioni di dollari in tutto il mondo e ha anche caratterizzato le performance vocali di Jamie Foxx e Anne Hathaway; così come nella serie televisiva animata FOX Allen Gregory di Jonah Hill, come insegnante di seconda elementare del protagonista.
Mann ha continuato il suo lavoro di performance vocale in 2012 con il suo ruolo in ParaNorman, un 3D animato, stop-motion film di Chris Butler e Sam Fell.
Nel dicembre 2012, è apparsa accanto a Paul Rudd in Apatow Questo è 40, il sequel di Knocked Up. Il film ha riunito il trio dal primo film, con Mann e Rudd riprendendo i loro personaggi. Il sequel è stato scritto e diretto da Judd Apatow, e ha incluso le due figlie della coppia nel cast. In contrasto con Knocked Up, This Is 40 centrato esattamente sul personaggio di Mann e la sua famiglia. Una prima risposta alla performance di Mann da Elle Magazine afferma che “non si limita a camminare con le scene, lei ruba lo spettacolo”. Mann è stata nominata come miglior attrice in una commedia dalla Broadcast Film Critics Association per This Is 40.
Nel 2013, Mann è apparsa in The Bling Ring di Sofia Coppola, con Emma Watson. Ispirato a fatti realmente accaduti, il film segue un gruppo di adolescenti di Los Angeles ossessionati dalla fama che svaligiano le case delle celebrità tracciando i loro spostamenti su Internet.
Nel 2014, ha narrato “Women in Comedy”, un episodio della stagione 2 di Makers: Women Who Make America.
Nel 2018, Mann ha interpretato una madre single nella commedia sessuale Blockers e si è riunita con Steve Carell in Welcome to Marwen.