Capshaw ha avuto un ruolo minore nel film drammatico The Locusts (1997), co-protagonista sua madre, a diciannove anni. Successivamente ha avuto un ruolo nel film indipendente Denial (1998) di Adam Rifkin. Nel film slasher Valentine del 2001, Capshaw ha interpretato Dorothy Wheeler. Ha poi avuto un ruolo minore in Minority Report (2002), e un ruolo principale in The Groomsmen (2006) di Edward Burns.
Nel 2009, è diventata un personaggio fisso nel medical drama Grey’s Anatomy. E ‘stato segnalato nel dicembre 2008 che Capshaw sarebbe entrato nel cast di Grey’s Anatomy come chirurgo pediatrico Arizona Robbins, per un arco multi-episodio. Inizialmente previsto per apparire in tre episodi della quinta stagione dello show, la creatrice della serie Shonda Rhimes ha poi esteso il contratto di Capshaw per apparire in tutti gli episodi rimanenti della stagione, diventando una serie regolare nella sesta stagione.
Si è stabilito come un interesse amoroso per la specializzanda in chirurgia ortopedica Callie Torres (Sara Ramirez). La creatrice della serie Shonda Rhimes era soddisfatta della chimica tra Robbins e Torres, citando l’aggiunta della Capshaw al cast come un elemento della stagione di cui era più orgogliosa. Parlando della nuova aggiunta, la Rhimes ha detto: “Amo Jessica Capshaw, e quando dico amore, intendo amore. Non potrebbe essere una persona più meravigliosa, e sento che la chimica che Arizona e Callie hanno è come quella di Meredith (Ellen Pompeo) e Derek (Patrick Dempsey) per me. Li trovo deliziosi da guardare”. La reazione iniziale dei media al personaggio è stata positiva. Matt Mitovich di TV Guide l’ha descritta come una “fan favorite”, e Chris Monfette per IGN ha lodato l’aggiunta di “personaggi freschi e nuovi”, come Robbins nel corso della stagione. Nel marzo 2018, Capshaw è uscita da Grey’s Anatomy, con i produttori che hanno citato ragioni creative. Capshaw ha pubblicato una dichiarazione su Twitter, sottolineando il significato del suo personaggio: “È stata uno dei primi membri della comunità LGBTQ ad essere rappresentata in un ruolo di serie regolare nella televisione di rete. Il suo impatto sul mondo è permanente e per sempre”
.