Discussione
Questo caso descrive un’interazione avversa tra acetaminofene e warfarin con conseguente emorragia potenzialmente pericolosa per la vita in una paziente che aveva bisogno di anticoagulazione a causa di una valvola meccanica. Il warfarin è un farmaco che richiede un attento monitoraggio e titolazione, in quanto i suoi effetti sono soggetti a fattori genetici individuali, cambiamenti fisiologici e legati all’età, e interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche con cibo e farmaci.1 Anche se l’acetaminofene può interagire con warfarin, questi 2 farmaci sono comunemente coprescritti.2-È generalmente raccomandato che i pazienti che assumono warfarin evitino i farmaci antinfiammatori non steroidei a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, lasciando l’acetaminofene come unica opzione analgesica o antipiretica.1 Uno studio di coorte retrospettivo statunitense che ha coinvolto 134 833 pazienti che assumevano warfarin ha rilevato che al 18,5% di questi pazienti veniva prescritto anche l’acetaminofene, anche se la percentuale reale è probabilmente più alta dato che non includeva l’acetaminofene ottenuto al banco.5 Uno studio caso-controllo che ha coinvolto 93 pazienti ha suggerito che l’acetaminofene era un fattore di rischio significativo per un eccesso di anticoagulazione con warfarin, con un rischio aumentato di 10 volte di avere un INR superiore a 6,0.6 Una revisione sistematica e una meta-analisi di 7 studi randomizzati controllati (RCT) che hanno esaminato le differenze medie della variazione massima dell’INR quando si confronta l’acetaminofene (1.3-4 g/d) con il placebo in pazienti che assumono antagonisti della vitamina K ha rilevato che l’acetaminofene ha causato un aumento dose-dipendente dell’INR di 0,17 per grammo al giorno, con un aumento medio dell’INR di 0,62.2 La durata dell’uso concomitante di warfarin e acetaminofene variava da 10 giorni a 6 settimane.2 È importante notare che gli studi hanno ritirato i pazienti per motivi di sicurezza se il loro INR si discostava troppo dal target (ad esempio, > 3,3 o 3,5), sottostimando così la gravità dell’aumento dell’INR se l’uso di acetaminofene fosse stato continuato.2
L’acetaminofene non interferisce con il metabolismo o la clearance del warfarin ma porta piuttosto a un’interazione farmacodinamica per cui gli effetti combinati influenzano sinergicamente la coagulazione e aumentano l’INR (Figura 1). Il meccanismo è dovuto agli effetti ossidativi del metabolita dell’acetaminofene N-acetil-p-benzochinone-imina (NAPQI) su diverse fasi del ciclo della vitamina K.3,4 Il NAPQI, l’intermedio reattivo responsabile del danno epatico nella tossicità da acetaminofene, viene metabolizzato dall’acetaminofene dal citocromo P450 (CYP) isoforma 2E1. Il NAPQI viene normalmente detossificato dal glutatione in coniugati di cisteina e acido mercapturico.7 Il NAPQI può accumularsi per una serie di motivi, tra cui la deplezione del glutatione, l’eccesso di acetaminofene o l’induzione del CYP2E1 (ad es, secondaria all’uso cronico di alcol, o a causa di induttori del CYP450 come la rifampicina o la fenitoina).8 Il NAPQI interferisce con il ciclo della vitamina K inibendo la carbossilasi vitamina K-dipendente e la vitamina K epossido reduttasi attraverso l’ossidazione dei gruppi sulfidrilici e dei gruppi cisteina, rispettivamente, e ossida l’idrochinone della vitamina K (la forma ridotta della vitamina K), diminuendo così il substrato disponibile per la carbossilasi vitamina K-dipendente. Questi effetti combinati di NAPQI e warfarin causano una deplezione più pronunciata dei fattori di coagulazione attivati dipendenti dalla vitamina K, con conseguente INR elevato e rischio di sanguinamento.1,3,4 Le variazioni genetiche individuali nell’attività di tutti questi enzimi sfidano la prevedibilità della risposta al warfarin e la suscettibilità alle interazioni.1