Il gene del recettore della melanocortina 1

Introduzione

I melanociti producono due forme di melanina nella pelle, nei capelli e negli occhi.

• L’eumelanina è un pigmento scuro che protegge dagli effetti nocivi delle radiazioni ultraviolette (UVR) del sole.
• La feomelanina è un pigmento più chiaro, che è associato ad una maggiore suscettibilità ai danni dei radicali liberi da UVR.

Capelli rossi, pelle chiara e lentiggini – gli effetti della feomelanina

Cos’è il gene del recettore della melanocortina 1?

Il gene del recettore della melanocortina 1 (MC1R) codifica il recettore dell’ormone stimolante la melanocortina (chiamato anche ormone stimolante i melanociti o MSH), che si trova sulla superficie dei melanociti.

• Il legame dell’MSH a MC1R promuove l’adenilato ciclasi, aumentando i livelli intracellulari di adenosina monofosfato ciclico (cAMP).
• Questo commuta la produzione di pigmento da feomelanina a eumelanina.

MC1R è mappato sul cromosoma 16q24.3, cioè si trova sul braccio lungo del cromosoma 16, in posizione 24.3 vicino al telomero (il cappuccio protettivo alla fine del cromosoma che si accorcia ad ogni replicazione).

Quali sono le varianti del gene MC1R?

Il gene MC1R è altamente polimorfico nelle popolazioni caucasiche, con più di 80 varianti descritte nella popolazione. Mentre il numero esatto di persone che portano le varianti del gene MC1R è difficile da determinare globalmente, studi basati sulla popolazione hanno stimato che l’1-2% della popolazione porta un allele variante per questo gene. Questo numero è molto variabile a seconda della regione e della popolazione.

Nelle popolazioni con ascendenza nord europea:

• Sono presenti quattro varianti del gene MC1R (V60L, V92M, R151C e R160W), con una frequenza del 5%
• Cinque varianti del gene MC1R (D84E, R142H, I155T, R163Q e D294H) sono presenti nel 1-5% della popolazione
• Altri alleli sono presenti con una frequenza inferiore all’1%.

Che cosa sono i fenotipi legati a MC1R?

Un fenotipo si riferisce alle caratteristiche osservabili legate a un gene; nel caso del gene MC1R un fenotipo legato è il colore dei capelli.

Il colore dei capelli è un tratto autosomico recessivo espresso dal gene MC1R.

• La maggior parte degli individui con colore dei capelli rosso puro (RHC) sono omozigoti per due alleli MC1R varianti.
• I geni ad alta penetranza (vale a dire, R151C, R160W, D294H e D84E) sono indicati come ‘R’ e quasi sempre risultano nel colore dei capelli rossi quando omozigote (RR).
• Le persone con i capelli biondo fragola o ramati sono eterozigoti, portatori di un solo allele ipomorfo della variante (Rr).

Non tutte le varianti MC1R sono associate ai capelli rossi.

• Le varianti V60L, R163Q e V92M, indicate come “r”, non producono capelli rossi quando in combinazione con gli alleli altamente penetranti, a causa di una lieve compromissione funzionale o di un normale accoppiamento del percorso cAMP.
• V60L è comune nella popolazione generale non-RHC (15%≤), comprese le popolazioni asiatiche e caucasiche con pelle più scura, ed è considerata una mutazione silenziosa.

Quali sono le caratteristiche cliniche delle varianti MC1R?

Le persone che portano un allele R omozigote (RR) o eterozigote composto (Rr) avranno spesso almeno una delle seguenti caratteristiche:

• Un certo grado di capelli rossi, ramati o biondo fragola (cuoio capelluto e barba)
• Pelle chiara
• Colore degli occhi chiaro
• Sensibilità al sole (scarsa risposta all’abbronzatura e lentiggini solari)
• Familiari con caratteristiche simili.

Quali sono le complicazioni delle varianti MC1R?

Mutazioni germinali MC1R hanno dimostrato di aumentare il rischio di melanoma cutaneo. I tratti fenotipici MC1R rendono un individuo più suscettibile ai danni ultravioletti (UV) e il melanoma può verificarsi senza eccessiva esposizione ai raggi UV. Nei pazienti con varianti del gene MC1R, il melanoma si verifica più frequentemente e ad un’età di insorgenza più precoce rispetto alla popolazione generale.

Altre mutazioni germinali che aumentano il rischio di melanoma includono l’inibitore della chinasi ciclina-dipendente 2A (CDKN2A), e la chinasi ciclina-dipendente 4 (CDK4).

Il rischio di melanoma dovuto alla mutazione MC1R è moderato rispetto a quello che si verifica con mutazioni CDKN2A e CDK4. Le varianti MC1R possono modificare la penetranza di CDKN2A, aumentando l’incidenza e diminuendo l’età di insorgenza del melanoma fino a 21 anni, rispetto agli individui con le sole mutazioni CDK2NA.

Alcuni studi hanno suggerito che gli individui con almeno un allele MC1R variante avevano un aumento di 5-15 volte nella suscettibilità ai melanomi mutanti v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF). Questa scoperta ha bisogno di ulteriori indagini, in quanto altri studi non hanno trovato la stessa associazione.

Come vengono diagnosticate le varianti MC1R?

Un pedigree genetico completo può indicare se c’è una variante del gene MC1R che corre nella famiglia e il suo modello di eredità. Il test genetico può essere indicato se c’è una forte storia familiare di melanoma in individui con capelli rossi e altri tratti fenotipici.

Tuttavia, il test genetico per le varianti MC1R è più spesso intrapreso per scopi di ricerca. L’intera regione codificante è valutata attraverso un’analisi di sequenza Sanger bidirezionale.

Cosa posso fare se ho una variante MC1R?

Le persone che possono avere varianti MC1R, che hanno capelli rossi o biondi, occhi chiari e lentiggini, dovrebbero sapere che sono a maggior rischio di melanoma, così come di altre forme di cancro della pelle.

Il comportamento sicuro al sole comprende l’indossare indumenti protettivi, applicare la protezione solare a intervalli regolari quando si è all’aperto ed evitare scottature intense o frequenti.

I portatori dei geni della variante MC1R dovrebbero essere invitati a sottoporsi a un regolare autoesame della pelle fin dalla prima età adulta e ad effettuare controlli della pelle da parte di un professionista sanitario qualificato. Attenzione alle lesioni cutanee pigmentate e non pigmentate con le seguenti caratteristiche:

• Il ‘brutto anatroccolo’ – la lesione ha un aspetto diverso dalle altre lesioni
• Una lesione che si sta ingrandendo o cambia colore, forma e struttura
• Una lesione con caratteristiche ‘ABCD’:
  • Asimmetria
  • Irregolarità dei bordi
  • Variazione di colore
  • Diametro > 6 mm (grandi dimensioni).