Grade 3 Hepatotoxicity following Fulvestrant, Palbociclib, and Erdafitinib Therapy in a Patient with ER-Positive/PR-Negative/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Case Report

Abstract

Una donna di 49 anni con cancro al seno metastatico ER-positivo/PR-negativo/HER2-negativo ha sperimentato epatotossicità di grado 3 dopo l’inizio di uno studio clinico di fulvestrant, palbociclib ed erdafitinib. Fulvestrant è stato determinato per essere il farmaco più probabilmente responsabile di questo effetto epatotossico. Questo case report descrive in dettaglio i tempi e la natura di questo danno epatico indotto dal farmaco, aggiungendo supporto a un’area che deve ancora essere descritta adeguatamente nella letteratura esistente.

© 2020 L’autore/i. Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

È in corso uno studio clinico per studiare la sicurezza e l’efficacia di fulvestrant, palbociclib ed erdafitinib in pazienti con cancro al seno metastatico ER-positivo, HER2-negativo e amplificato per FGFR. Fulvestrant è un farmaco antiestrogeno puro che è comunemente usato per trattare le donne in postmenopausa con cancro al seno metastatico positivo al recettore ormonale. Palbociclib è un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 che viene utilizzato in combinazione con la terapia ormonale nei casi di cancro al seno metastatico in postmenopausa ER+/HER2-. Erdafitinib è un inibitore pan-FGFR sperimentale.

L’epatotossicità è un effetto collaterale comune della chemioterapia citotossica, rendendo essenziale il monitoraggio dei test di funzionalità epatica nei pazienti in chemioterapia. I farmaci in questo studio clinico sono stati associati a tassi variabili di epatotossicità. Fulvestrant è stato associato a rialzi asintomatici, transitori e non limitanti degli enzimi epatici nel siero fino al 15% di tutti i pazienti. Questi aumenti superano 5 volte il limite superiore del normale solo nell’1-2% di tutti i casi. Ci sono pochissimi lavori pubblicati che descrivono in dettaglio il decorso e i tempi di queste lesioni epatiche indotte da fulvestrant. Un rapporto di caso è stato trovato descrivendo epatotossicità clinicamente apparente dopo la terapia fulvestrant, che si è risolto entro 2 settimane.

Una revisione della letteratura rivela anche poco supporto al danno epatico clinicamente apparente attribuibile a palbociclib. C’è stato un rapporto pubblicato che dettaglia due casi di pseudocirrosi e di morte legata al fegato dopo 2-3 mesi di terapia con palbociclib. Un altro case report dettaglia transaminasi elevate in un paziente dopo tre cicli di palbociclib. Gli studi clinici sugli inibitori CDK4/6 hanno mostrato tassi di epatotossicità inferiori al 10%, e i tassi più bassi sono stati registrati specificamente con palbociclib, con aumenti di grado 3/4 dell’aspartato aminotransferasi (AST) e dell’alanina aminotransferasi (ALT) riportati rispettivamente nel 3,3 e nel 2,3% di tutti i pazienti.

C’è poca ricerca esistente su erdafitinib, ma finora gli eventi avversi più comuni non includono epatotossicità. Un rapporto descrive un caso di epatotossicità dose-limitante che si è verificato il giorno 15 del ciclo 1 (C1D15) della terapia. Un altro paziente ha sperimentato aumenti di grado 3 in AST e ALT su C1D14, che si sono risolti dopo 8 giorni con l’interruzione della dose. Non ci sono in gran parte segnalazioni di epatotossicità di grado 4 con erdafitinib. Aumenti di grado 3 in ALT, AST e fosfatasi alcalina si sono verificati in 3,7, 5,3 e 2,7% di tutti i pazienti, rispettivamente.

Questo rapporto descrive in dettaglio un caso di epatotossicità di grado 3 dopo l’inizio di questo studio clinico di fulvestrant, palbociclib ed erdafitinib.

Relazione del caso

Una donna di 49 anni con cancro al seno ER+/PR-/HER2- con metastasi alle ossa e al fegato ha iniziato una sperimentazione clinica di palbociclib, fulvestrant ed erdafitinib il 3 gennaio 2019 (C1D1). In questo giorno, ha ricevuto un’iniezione intramuscolare da 500 mg di fulvestrant, una compressa da 125 mg di palbociclib (da assumere una volta al giorno per 21 giorni e poi tenuta per 7 giorni in un ciclo di 28 giorni), e due compresse da 4 mg di erdafitinib (da assumere quotidianamente). I test di funzionalità epatica erano tutti entro i limiti normali in questo momento. Due giorni dopo (C1D3), è diventata sempre più affaticata e ha sviluppato nausea. Il giorno successivo (C1D4), ha iniziato ad avere una diarrea acquosa e pallida. Il giorno C1D5, ha notato un intenso dolore addominale crampiforme nel quadrante superiore destro e nelle aree medio-epigastriche. Ha smesso i farmaci di prova orali il C1D7. A questo punto, i suoi sintomi erano notevolmente migliorati e le era rimasto solo un dolore intermittente al quadrante superiore destro. Il giorno successivo (C1D8), le sono stati riscontrati enzimi epatici notevolmente elevati (Tabella 1) ed è stata ricoverata al Vanderbilt University Medical Center per ulteriori accertamenti. Non aveva stato mentale alterato, ittero, febbre o disfunzioni emorragiche.

Anche se l’effetto collaterale dei farmaci è stato sospettato come l’eziologia più probabile del danno epatico acuto della paziente, è stato eseguito un ampio esame per indagare su altre potenziali cause. Il pannello dell’epatite A, il pannello dell’epatite B, l’epatite C IgG e l’anticorpo dell’epatite D erano tutti negativi. I livelli di acetaminofene e di etanolo erano nella norma. L’anticorpo antinucleare era negativo. F-actin IgG era negativo. CMV e EBV erano negativi. L’ecografia addominale non ha mostrato alcuna prova di colecistolitiasi o di ostruzione biliare.

Durante il ricovero della paziente, i suoi enzimi epatici hanno continuato a diminuire e lei è rimasta asintomatica. Al suo picco, AST ha raggiunto un livello di 698 (17,45 volte il limite superiore del normale, grado 3 secondo i criteri NCI) il C1D9, risolto al grado 2 entro il C1D12, al grado 1 entro il C1D13, e ritornato al range normale entro il C1D15. Le ALT hanno raggiunto un picco di 893 (16,24 volte il limite superiore della norma, grado 3 secondo i criteri NCI) al C1D10 e si sono risolte in un grado 2 al C1D15. La fosfatasi alcalina ha raggiunto un picco di 336 U/L (2,24 volte il limite superiore della norma, grado 1 secondo i criteri NCI) al C1D10 ed è rimasta di grado 1 durante il monitoraggio. La bilirubina totale è rimasta entro i limiti normali per tutto il tempo.

È stato determinato che il colpevole più probabile di questo danno epatico indotto dal farmaco (DILI) era il fulvestrant. Dei tre farmaci dello studio, ha il più grande corpo di prove a sostegno della sua storia di effetti collaterali epatotossici. Inoltre, questa paziente ha riferito l’insorgenza dei sintomi poco dopo l’iniezione di fulvestrant, mentre i suoi sintomi sono migliorati nel corso della settimana successiva nonostante abbia continuato ad assumere erdafitinib e palbociclib. Inoltre, era stata trattata in precedenza con un ciclo di 5 mesi di palbociclib senza reazioni avverse o lesioni epatiche, rendendo così improbabile che palbociclib fosse il colpevole. Al follow-up di 30 giorni, la paziente non presentava nuovi disturbi o eventi avversi e aveva iniziato una nuova terapia.

Discussione

La DILI è un evento comune che può spiegare circa il 10% di tutti i casi di epatite acuta ed è uno dei motivi più comuni per cui un farmaco viene ritirato dal mercato. Anche se i farmaci più comunemente implicati sono acetaminofene e antibiotici, oltre 1.000 diversi farmaci hanno dimostrato di avere il potenziale di causare DILI, compresi molti farmaci chemioterapici.

Varie terapie endocrine per il cancro al seno hanno dimostrato di portare a lesioni epatiche, ma i meccanismi esatti di questi processi non sono ben compresi. Fulvestrant è metabolizzato ampiamente dal fegato tramite l’enzima CYP3A4 del citocromo P450, ma il meccanismo esatto del danno epatocellulare è incerto. È stato suggerito che i prodotti metabolici tossici o immunogenici del farmaco possono essere responsabili dell’epatotossicità. Anche altri trattamenti ormonali simili sono stati implicati nell’epatotossicità. Per esempio, il modulatore selettivo del recettore degli estrogeni tamoxifene ha un legame ben documentato con lo sviluppo di fegato grasso e steatoepatite con terapia a lungo termine, attribuito ai suoi effetti estrogenici sui fegati geneticamente predisposti. Gli inibitori dell’aromatasi che bloccano la sintesi degli estrogeni, come il fulvestrant, sono stati trovati per causare raramente lievi aumenti transitori degli enzimi epatici, ma il meccanismo esatto di questo danno non è stato chiarito. Poiché il corpo della letteratura che descrive l’epatotossicità in seguito a queste terapie endocrine cresce, la descrizione dei meccanismi alla base di questi processi sarà un’area importante della ricerca futura.

Anche se ci sono prove a sostegno del potenziale di epatotossicità del fulvestrant, ci sono pochissimi dati esistenti che descrivono i tempi e il corso di questo danno epatico nella letteratura attuale. Con i dati disponibili da questo case report, questo corso temporale può essere ulteriormente chiarito. I sintomi di nausea e affaticamento si sono verificati 2 giorni dopo l’iniezione di fulvestrant, e il peggioramento del dolore al quadrante superiore destro è continuato per i successivi 2 giorni prima di risolversi ampiamente entro il 7° giorno. L’elevazione delle AST ha raggiunto il grado 3 entro 8 giorni dall’inizio del farmaco, ha raggiunto il picco il giorno 9 e si è risolta nella norma entro il giorno 15. L’elevazione delle ALT ha raggiunto il grado 3 entro il giorno 8, ha raggiunto il picco il giorno 10 e si è risolta al grado 2 entro il giorno 15. L’elevazione della fosfatasi alcalina ha raggiunto il grado 1 entro il giorno 8, ha raggiunto il picco il giorno 10 ed è rimasta al grado 1 entro il giorno 15. La ricerca precedente aveva suggerito che, sebbene raro, il fulvestrant potrebbe portare a gravi aumenti degli enzimi epatici. Questi dati non solo aggiungono supporto a quella nozione, ma forniscono la prova che questa epatotossicità può essere sia grave che sintomatica. Il decorso della nostra paziente suggerisce anche che questo danno epatico è reversibile con la sospensione del farmaco. Questo caso aumenta la nostra comprensione di una complicazione non comune ma seria del trattamento del cancro al seno. Man mano che l’epatotossicità indotta da farmaci ottiene un maggiore riconoscimento in questo campo, siamo meglio attrezzati per includerla nelle diagnosi differenziali, capire cosa aspettarsi quando progredisce ed essere proattivi nel trattarla mentre consideriamo regimi di trattamento alternativi per il cancro sottostante.

Dichiarazione etica

Questa relazione è stata condotta eticamente con il consenso del paziente.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Contributi degli autori

Alyssa Schlotman ha acquisito e interpretato i dati e redatto il lavoro. Adam Stater, Kyle Schuler e Judd Heideman hanno acquisito e interpretato i dati e hanno rivisto il lavoro in modo critico. Vandana Abramson ha concepito l’idea originale del lavoro, ha rivisto il lavoro e ha approvato la versione finale da pubblicare.

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