Selezione degli studi
I risultati della ricerca della letteratura sono riportati nella Fig. 1. Le ricerche sui database Medline e EMBASE hanno prodotto 193 riferimenti. Altre 44 citazioni sono state trovate attraverso una ricerca approfondita nelle bibliografie degli articoli selezionati. Dei 237 studi identificati, 180 sono stati esclusi dopo un esame sommario del titolo, dell’abstract e, quando necessario, della sezione dei risultati. Il testo completo dei rimanenti 57 articoli è stato rivisto in dettaglio. Quaranta degli studi rimanenti sono stati esclusi: 11 relazioni non riportavano diagnosi specifiche; 6 relazioni avevano criteri di inclusione troppo ristretti; 6 relazioni includevano pazienti senza iperbilirubinemia coniugata; 6 relazioni non erano serie di casi o studi di coorte; 5 relazioni avevano soggetti con processi patologici precedentemente identificati; 2 non includevano una valutazione clinica dettagliata; 1 ciascuna aveva criteri di inclusione vaghi, pazienti non consecutivi, includeva la stessa popolazione di pazienti da un altro studio selezionato, o aveva una dimensione del campione inferiore a 10. I rimanenti 17 studi comprendono questa revisione.
Sommario della ricerca della letteratura
Caratteristiche dello studio e risultati
I 17 studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione sono presentati nella tabella 1 . Queste relazioni variavano in dimensioni da 20 a 249 partecipanti e rappresentavano un campione mondiale (Stati Uniti, Turchia, Regno Unito, Bangladesh, Cina, Svezia, Sud Africa, Iran, Nigeria, Australia, India e Thailandia). I bambini sono stati prelevati da singoli centri in 15 studi e da intere regioni in 2 studi. Il numero di pazienti inclusi in questa revisione è 1692.
Le eziologie dell’iperbilirubinemia coniugata infantile, per studio, sono riportate nella tabella 2. Humphrey et. al hanno riportato 15 soggetti con “prematurità, sepsi e nutrizione parenterale” . Questi soggetti sono stati raggruppati nella categoria “altro” perché non è stato possibile scegliere un’unica eziologia. Tolia et. al. hanno escluso i soggetti il cui ittero colestatico si è risolto dopo 6 mesi e quindi non sono stati sottoposti a un work-up diagnostico completo. Johnson et. al hanno escluso nove soggetti con ostruzione delle vie biliari ma “erano troppo malati o i genitori hanno rifiutato di definire la natura” e, otto soggetti non diagnosticati che non sono tornati per una nuova valutazione. Tutti e 17 questi pazienti sono stati inclusi nella presente revisione e classificati come “altro”. Spivak ha escluso cinque soggetti che “non hanno avuto le scansioni perché erano troppo malati per il trasporto o sono morti prima dello studio”. Questi soggetti sono stati inclusi e classificati come “altro”. Motala et. al hanno escluso la colestasi associata alla TPN e Danks et. al hanno escluso i soggetti con cisti coledocali. I tentativi di contattare questi autori non hanno avuto successo. Nonostante l’esclusione di diagnosi specifiche, questi studi sono stati mantenuti.
Sintesi dei risultati
Le eziologie dell’iperbilirubinemia coniugata nell’infanzia sono state definite categoricamente, per processo e per entità patologica specifica, quando esistevano dati adeguati. Le eziologie categoriche sono riportate nella tabella 3. Dei 1692 soggetti che compongono questa revisione, l’INH è stato segnalato in 440 (26,0 %); l’EHBA si è verificato in 438 soggetti (25,9 %) e l’infezione è stata identificata in 194 soggetti (11,5 %). Le cause categoriche meno comuni di ittero colestatico infantile includevano: Colestasi associata a TPN (109 soggetti, 6.4 %), malattia metabolica (74 soggetti, 4.4 %), deficit di alfa-1 antitripsina (70 soggetti, 4.1 %), ipossia/ischemia perinatale (62 soggetti, 3.7 %), paucità del dotto biliare interlobulare (42 soggetti, 2.5 %), cisti coledochale (36 soggetti, 2.1 %), ipopituitarismo/ipotiroidismo (33 soggetti, 2.0 %), emolisi (24 soggetti, 1.4 %), sindrome della bile inspirata (23 soggetti, 1.4 %), PFIC (17 soggetti, 1.0 %), sindrome di Alagille (16 soggetti, 1.0 %), e fibrosi cistica (15 soggetti, 0.9 %). Le diagnosi classificate come “altro” si sono verificate in 99 soggetti (5,9%) e sono elencate nella tabella 4.
Le eziologie infettive specifiche associate all’iperbilirubinemia coniugata infantile sono riportate nella tabella 5. Tra i 194 soggetti con un’eziologia infettiva, il CMV è stato identificato in 65 soggetti (33,5%). La sepsi (24,7%), la sifilide congenita (10,8%) e l’E. coli UTI (9,8%) sono state le entità successive più comuni identificate. Dei pazienti con sepsi, le eziologie batteriche e virali sono state identificate in 11: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus species, Klebsiella species, E. coli, cocksackie B, e parainfluenza tipo 3.
I disturbi metabolici associati all’iperbilirubinemia coniugata infantile sono riportati nella tabella 6. Tra i 74 soggetti che hanno riportato una malattia metabolica, la galattosemia è stata identificata in 27 soggetti (36,5%). Tredici soggetti (17,6%) avevano una malattia metabolica non definita. La malattia di stoccaggio del glicogeno, la tirosinemia e la malattia di stoccaggio del ferro rappresentavano rispettivamente il 9,5, 8,1 e 8,1 %.
Rischio di bias tra gli studi
Le dimensioni degli studi variavano da 20 a 249 soggetti; lo studio più grande rappresentava il 14,7% del campione totale riducendo il rischio di bias di selezione nei risultati aggregati. I soggetti rappresentavano 12 paesi e cinque continenti; 2 studi hanno estratto pazienti da intere regioni e i restanti studi rappresentavano ciascuno un sito clinico. Otto dei centri erano siti di riferimento. Nove degli studi erano prospettici e otto erano retrospettivi. Cinque studi si sono concentrati su tecniche diagnostiche specifiche per differenziare l’atresia biliare dall’epatite neonatale.
Tiker et. al e Ipek et. al hanno studiato soggetti ammessi in unità di terapia intensiva neonatale. In Tiker et. al, i tassi di prevalenza eziologica differivano da quelli degli altri studi presumibilmente a causa della stretta inclusione dello studio di neonati di età inferiore a 1 mese.
Vaghe associate alla terminologia, ad esempio, “epatite neonatale”, “epatite neonatale idiopatica” e “ittero colestatico”, sono stati incontrati in più studi. Ai fini di questa revisione, i pazienti sono stati classificati in epatite neonatale idiopatica se non è stata trovata alcuna eziologia sottostante. Yachha et. al ha classificato sette soggetti come epatite neonatale e 11 come sindrome colestatica neonatale di eziologia indeterminata; i soggetti con epatite neonatale sono stati riclassificati in INH e il resto è stato riclassificato come “altro” in questa revisione.
Le diagnosi concomitanti sono state anche una fonte di distorsione tra gli studi. Ipek et. al hanno classificato ogni soggetto sotto una singola eziologia, ma hanno riferito che “la maggior parte dei neonati (80,4%) aveva disturbi clinici concomitanti che potrebbero aver contribuito allo sviluppo dell’iperbilirubinemia coniugata”. Aanpreung et. al hanno citato 46 soggetti con colestasi associata alla TPN, ma hanno riferito che 41 di questi neonati erano prematuri e “la TPN non era una causa unica poiché potevano esserci altre cause come l’ipossia, la sepsi e i farmaci”. Questi 46 soggetti sono stati classificati come colestasi associata alla TPN, poiché l’autore ha scelto di identificarli come tali. Allo stesso modo, Humphrey et. al hanno riportato 15 soggetti con “prematurità con sepsi e nutrizione parenterale”. Poiché questo incorporava più diagnosi senza una singola diagnosi favorita, questi soggetti sono stati classificati come “altro”. Tolia et. al hanno classificato un soggetto come epatite neonatale e colestasi associata a TPN. Questo soggetto è stato ricategorizzato come colestasi associata a TPN.
Anche se la sindrome di Down non è una causa provata di iperbilirubinemia coniugata, è stata citata come eziologia in 4 studi. In questi casi, se sono state identificate più diagnosi, la causa più probabile è stata utilizzata per classificare il soggetto; se la sindrome di Down era l’unica diagnosi, il soggetto è stato classificato come “altro”. Tiker et. al hanno identificato la sindrome di Down come eziologia in tre soggetti, 2 dei quali avevano diagnosi concomitanti di ipotiroidismo ed epatite neonatale idiopatica. Questi 2 soggetti sono stati assegnati a categorie basate sulla diagnosi concomitante. Fischler et. al hanno citato la sindrome di Downs come unica diagnosi in un soggetto. Mowat et. al hanno identificato la “trisomia cromosomica” come “possibilmente ma non definitivamente causativa” dell’epatite neonatale in quattro soggetti che non avevano evidenza di altre eziologie. Questi quattro soggetti sono stati classificati come “altro”. Aanpreung et. al hanno citato la sindrome di Downs come unica eziologia in 11 soggetti.
Limitazioni
L’iperbilirubinemia coniugata infantile si presenta con ittero persistente come parte di una costellazione clinica che può includere altri sintomi basati sull’eziologia sottostante. La diagnosi differenziale è ampia e richiede una valutazione tempestiva. I dati presentati in questa revisione suggeriscono che INH, EHBA, e l’infezione (con CMV essendo l’infezione più comune) rappresentano il 63,36% di tutti i casi di neonati che si presentano con elevate concentrazioni sieriche di bilirubina coniugata.
La valutazione diagnostica dovrebbe essere guidata dalla sintomatologia e può includere vari studi di imaging e indagini sierologiche, ematologiche e delle urine per varie infezioni e endocrinopatie, nonché test genetici per errori congeniti del metabolismo. Mentre la diagnosi definitiva di EHBA richiede una biopsia epatica percutanea, la ricerca in corso sta studiando metodi meno invasivi per differenziare EHBA da altre eziologie di iperbilirubinemia coniugata infantile. Mentre ci sono linee guida generali che dirigono la valutazione di un bambino con iperbilirubinemia coniugata, i rapporti pubblicati prima della creazione di queste linee guida sono inclusi nella presente revisione. Inoltre, le pratiche diagnostiche variano da paese a paese e più studi si sono concentrati sulla capacità di uno specifico test radiologico di differenziare l’EHBA da altre cause di iperbilirubinemia coniugata. Insieme, queste condizioni possono introdurre disparità intrinseche nella valutazione e possono contribuire a distorsioni tra questi studi.
La variabilità nelle popolazioni campione è anche una potenziale fonte di distorsioni. Mentre 12 paesi e 5 continenti sono rappresentati, non ci sono dati dall’Europa orientale o dal Sud America. Disturbi che possono essere unicamente prevalenti in queste aree possono essere sottorappresentati. Infine, i dati riassuntivi che includono soggetti provenienti da tutto il mondo possono essere meno rilevanti per qualsiasi paese specifico, data la distribuzione ineguale delle eziologie tra paesi sviluppati e in via di sviluppo, nonché le malattie endemiche in Oriente e Occidente.
Infine, l’uso della categoria di INH per includere tutti i casi idiopatici di iperbilirubinemia coniugata infantile è una potenziale fonte di bias in questa revisione. Mentre Ipek et. al hanno definito INH come iperbilirubinemia coniugata che persiste oltre i 3 mesi senza un’altra causa identificabile, più studi non hanno usato specificamente il termine INH o fornito una definizione.