Study Design and Treatment
Questo studio di fase I, in aperto, randomizzato, a dose singola, crossover a tre vie in adulti sani (età 18-55 anni) è stato condotto dal 27 dicembre 2004 al 26 gennaio 2005. Il protocollo dello studio e il modulo di consenso informato sono stati approvati dal Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, USA). Il protocollo dello studio è stato condotto in conformità con i principi della 18a Assemblea medica mondiale e gli emendamenti della 29a, 35a, 41a e 48a Assemblea medica mondiale e la Conferenza internazionale sull’armonizzazione delle buone pratiche cliniche.
Lo studio consisteva di screening, linea di base e tre periodi di trattamento a dose singola; ogni periodo di trattamento a dose singola era separato da un periodo di washout ≥ 7 giorni (Fig. 1). Allo screening, che si è verificato entro 28 giorni dal check-in per il primo periodo di trattamento, i potenziali partecipanti hanno ricevuto informazioni scritte e una spiegazione dello studio. A tutti i partecipanti è stato richiesto di dare il consenso informato dopo aver ricevuto queste informazioni; nessuna procedura di studio è stata condotta prima che il consenso fosse fornito.
Disegno dello studio. Condizione di digiuno: 50 mg di SHP465 sali misti di anfetamina (MAS) come capsula intatta dopo un digiuno di ≥ 10 ore: 50 mg di SHP465 MAS come capsula intatta 30 minuti dopo l’inizio di un pasto ricco di grassi. Condizione spruzzata: contenuto di una capsula di SHP465 MAS da 50 mg spruzzata su salsa di mele dopo un digiuno ≥ 10 h
Le procedure di screening comprendevano la valutazione dell’idoneità dei partecipanti in base ai criteri di inclusione/esclusione; la raccolta dei dati demografici, dell’anamnesi medica e farmacologica e dell’esame fisico; valutazione dei segni vitali (dopo che il partecipante era seduto e a riposo per 5 minuti) e di un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (dopo 5 minuti di riposo); esami di laboratorio (ematologia, biochimica del siero, analisi delle urine); un test di gravidanza del siero per le donne in età fertile; e uno screening delle urine per l’alcol e le droghe di abuso.
Dopo lo screening, i partecipanti idonei sono stati randomizzati a una sequenza di trattamento, utilizzando un programma di randomizzazione con due quadrati latini 3 × 3 per ogni condizione di trattamento (Fig. 1). I partecipanti allo studio sono stati randomizzati in sei gruppi di sequenza di dosaggio (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB e CBA), dove A era la condizione di digiuno, B era la condizione di alimentazione e C era la condizione di aspersione. Due o tre partecipanti sono stati inclusi in ogni sequenza. Per la condizione a digiuno, 50 mg di SHP465 MAS sono stati somministrati come una capsula intatta dopo un digiuno di ≥ 10 h (trattamento di riferimento). Nella condizione di alimentazione, 50 mg di SHP465 MAS sono stati somministrati come capsula intatta 30 minuti dopo l’inizio di un pasto standard ad alto contenuto di grassi (circa 800-1000 calorie, con circa il 50% delle calorie da grassi). Nella condizione spruzzata, 50 mg di SHP465 MAS sono stati somministrati dopo un digiuno di ≥ 10 ore, con il contenuto della capsula ingerito immediatamente dopo essere stato spruzzato su un cucchiaio di salsa di mele. In ogni condizione, SHP465 MAS doveva essere somministrato al partecipante approssimativamente alle 8:00 del mattino con 8 once di acqua. Dopo il trattamento, a tutti i partecipanti è stato richiesto di digiunare per 4 ore, dopodiché è stato fornito un pasto. I partecipanti sono stati autorizzati a fare dei pisolini durante il periodo post-dose, con l’eccezione delle prime 4 ore post-dose, e non sono stati limitati dalla partecipazione ad attività organizzate. Tuttavia, è stato proibito un aumento del loro livello di attività abituale prima e durante le 60 ore successive alla somministrazione. Ai partecipanti è stato anche vietato di consumare cibi o bevande contenenti alcol, caffeina/xantina o acido ascorbico per 48 ore prima della visita di riferimento fino a 60 ore dopo la dose.
La mattina prima di un periodo di trattamento programmato, i partecipanti idonei sono stati ammessi alla clinica e sono state condotte le seguenti procedure: conferma dell’idoneità in base ai criteri di inclusione/esclusione, un esame fisico, una valutazione dei segni vitali (dopo 5 minuti di riposo) e di un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (alle 10:00, 12:00 e 16:00 dopo 5 minuti di riposo), esami clinici di laboratorio, un test di gravidanza nel siero per le donne in età fertile, uno screening delle urine per l’alcol e le droghe di abuso, e la valutazione dei farmaci concomitanti e degli eventi avversi (AE). I partecipanti sono rimasti in clinica fino al completamento del prelievo di sangue 60 ore dopo la dose. Tutti i partecipanti hanno ricevuto una telefonata di follow-up 30 ± 5 giorni dopo l’ultima esposizione al farmaco in studio per valutare gli eventi avversi.
Partecipanti
Un totale di 16 uomini e donne adulti sani (età 18-55 anni) senza risultati anomali clinicamente significativi e un indice di massa corporea tra 20 e 29 kg/m2 sono stati ammessi a partecipare allo studio. Le donne dovevano essere in postmenopausa, chirurgicamente sterili, o avere un test di gravidanza negativo nel siero prima di entrare nello studio e dovevano usare o accettare di usare metodi contraccettivi accettabili per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
Gli individui sono stati esclusi dallo studio se avevano una malattia attuale o ricorrente che potrebbe influenzare l’azione, l’assorbimento o la disposizione di SHP465 MAS o se avevano qualsiasi disturbo attuale o storia medica che potrebbe richiedere un trattamento, ridurre la probabilità di completamento dello studio, influenzare la validità dei risultati dello studio, o presentare rischi indebiti dal farmaco in studio o procedure o mettere in pericolo la sicurezza del partecipante. Una storia di ipertensione non controllata, pressione sanguigna sistolica (SBP) > 139 mmHg o pressione sanguigna diastolica (DBP) > 89 mmHg, o qualsiasi anomalia cardiaca strutturale nota o sospetta era anche esclusa. Ulteriori criteri di esclusione erano una storia di abuso di alcol o altre sostanze o uno screening positivo delle urine per le droghe di abuso; l’uso di prodotti contenenti nicotina in qualsiasi forma; l’uso di qualsiasi farmaco con prescrizione entro 14 giorni dalla linea di base, qualsiasi farmaco da banco entro 7 giorni dalla linea di base, qualsiasi agente noto che altera gli enzimi entro 30 giorni dalla linea di base (o durante lo studio) che potrebbe alterare la farmacocinetica di SHP465 MAS, o qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni di arruolamento; un’intolleranza o ipersensibilità nota o sospetta alle anfetamine o a qualsiasi farmaco correlato; e un’allergia nota o sospetta alle mele, alla salsa di mele o a qualsiasi alimento del pasto ad alto contenuto di grassi.
Endpoints
Farmacocinetica
I campioni di sangue per la determinazione delle concentrazioni plasmatiche di anfetamina sono stati raccolti 30 minuti prima della dose (ora 0); a intervalli di un’ora fino a 10 ore dopo la dose; e a 12, 14, 16, 24, 36, 48, e 60 ore dopo la dose. I parametri farmacocinetici valutati comprendevano la concentrazione plasmatica massima (Cmax), il tempo alla Cmax (tmax), l’area sotto la curva concentrazione-tempo del plasma dal tempo 0 all’ultimo tempo misurato (AUC0-last) e dal tempo 0 all’infinito (AUC0-inf), l’emivita terminale (t½) e la costante di velocità della fase terminale (λz). La regola lineare trapezoidale è stata usata per calcolare l’area sotto la curva. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati con tecniche non compartimentali utilizzando WinNonlin® Professional, versione 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA).
Metodi bioanalitici
La cromatografia liquida convalidata con spettrometria di massa tandem è stata utilizzata per valutare i livelli di d- e l-anfetamina. Le concentrazioni plasmatiche sono state calcolate utilizzando una curva standard a otto punti (0,5-75 ng/mL). La precisione del test variava da 0,8 a 6,2% per la d-anfetamina e da 1,1 a 4,6% per la l-anfetamina. La precisione del test variava dal 90,8 al 108,1% per la d-anfetamina e dal 91,3 al 107,3% per la l-anfetamina. I campioni di plasma < 0,5 o > 75 ng/mL sono stati considerati rispettivamente sotto il limite inferiore o sopra il limite superiore di quantificazione. I campioni sono stati analizzati simultaneamente con standard di calibrazione e campioni di controllo qualità che sono stati preparati in un’aliquota di 0,5 ml di plasma umano di acido etilendiamminotetraacetico.
I campioni sono stati estratti insieme a uno standard interno di anfetamina deuterato, racemico, mediante estrazione liquido-liquido in esano, seguita da una nuova estrazione in acido; l’acido etilendiamminotetraacetico di sodio è stato utilizzato come anticoagulante. Dopo la rialcalinizzazione, gli analiti sono stati derivatizzati con cloruro di benzoile e i derivati benzoilici dell’anfetamina sono stati estratti in esano. Gli estratti sono stati essiccati, ricostituiti nella fase mobile e iniettati su una colonna cromatografica liquida chirale ad alte prestazioni (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm con una guardia di Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). Dopo la separazione degli analiti, il formiato di ammonio è stato introdotto come aggiunta post-colonna per migliorare la ionizzazione dell’analita. Tutti i composti sono stati rilevati facendo funzionare il sistema in modalità di monitoraggio di reazione multipla. Le transizioni monitorate sono state m/z 240 → 91 per l’anfetamina e m/z 246 → 93 per l’anfetamina deuterata. Il software Micromass MassLynx™, versione 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) è stato utilizzato per l’acquisizione dei dati.
Sicurezza e tollerabilità
Le misure di sicurezza e tollerabilità comprendevano la valutazione degli effetti indesiderati dovuti al trattamento (TEAEs) e dei segni vitali. I segni vitali (inclusi polso, SBP e DBP) sono stati raccolti dopo che il partecipante era stato seduto per 5 minuti a 30 minuti prima della dose (ora 0) e 2, 4, 8, 12, 24 e 60 ore dopo la dose. Gli elettrocardiogrammi a dodici derivazioni sono stati ottenuti dopo 5 minuti di riposo all’ora 0 e a 2, 4, 8, 12, 24 e 60 ore dopo la dose. L’occorrenza di AEs e l’uso di farmaci concomitanti sono stati registrati durante ogni periodo di trattamento.
Dati e analisi statistiche
Un calcolo formale della dimensione del campione non è stato eseguito per questo studio a causa dei dati limitati disponibili per la stima al momento in cui lo studio è stato condotto. Le analisi farmacocinetiche sono state condotte nella popolazione farmacocinetica, definita come tutti i partecipanti che hanno ricevuto una o più dosi di SHP465 MAS e che avevano profili di concentrazione-tempo valutabili per la d- o l-anfetamina. I parametri farmacocinetici sono riportati in modo descrittivo e sono stati analizzati utilizzando l’analisi della varianza con la sequenza, il periodo e il trattamento come effetti fissi e il partecipante annidato all’interno di una sequenza come effetto casuale; sono state utilizzate trasformazioni logiche naturali per valutare Cmax, AUC0-inf e AUC0-last. Le medie dei minimi quadrati esponenziate (LSM) per ogni trattamento sono state ottenute per Cmax, AUC0-inf e AUC0-last, e sono stati calcolati i rapporti delle LSM esponenziate con intervalli di confidenza del 90% per ogni condizione di test (alimentato e cosparso) rispetto alla condizione di riferimento (a digiuno). Se gli intervalli di confidenza del 90% per il rapporto LSM rientravano nell’intervallo 80-125%, si è ritenuto che ciò indicasse l’assenza di un effetto del consumo di un pasto ad alto contenuto di grassi o dell’aspersione del contenuto della capsula sulla salsa di mele sulla biodisponibilità di SHP465 MAS rispetto allo stato di digiuno. Le analisi statistiche sono state condotte utilizzando SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Gli endpoint di sicurezza e tollerabilità sono stati valutati nella popolazione di sicurezza, definita come tutti i partecipanti che hanno ricevuto una o più dosi di SHP465 MAS durante lo studio. I dati sulla sicurezza e la tollerabilità sono stati riportati utilizzando statistiche descrittive.
Sono stati valutati gli endpoint di sicurezza, definiti come tutti i partecipanti che hanno ricevuto una o più dosi di SHP465 MAS durante lo studio.