Nel 1923 Ellington era a New York City a capo di una piccola band all’Hollywood Club. (Fu riaperto come Kentucky Club dopo un incendio nel 1925). Ellington si trasferì poi al Cotton Club di Harlem (un quartiere di New York). Ha guidato la band lì dal 1927 al 1932 e di nuovo dal 1937 al 1938. Alla fine allargò la sua band a 14 membri. Molti dei membri della sua band erano musicisti eccezionali e importanti artisti jazz essi stessi. Alcuni di loro rimasero nella band di Ellington per decenni. Ellington e la sua band fecero centinaia di registrazioni, apparvero in film e alla radio, e girarono l’Europa nel 1933 e 1939. Alcuni dei suoi pezzi più famosi sono “Mood Indigo”, “Sophisticated Lady”, e “Black and Tan Fantasy”.
Dopo la seconda guerra mondiale (1939-45) Ellington e la sua band andarono in tour in tutto il mondo, compresa l’Asia, l’Africa occidentale, il Sud America e l’Australia. Nel 1943 il suo Black, Brown and Beige fu presentato per la prima volta alla Carnegie Hall, una storica sala da concerto di New York. L’opera era una rappresentazione musicale della storia afroamericana. Ellington scrisse anche la musica per i film The Asphalt Jungle (1950) e Anatomy of a Murder (1959). Nel 1969 fu insignito della Medaglia presidenziale della libertà. Ellington pubblicò la sua autobiografia Music Is My Mistress nel 1973. Morì il 24 maggio 1974 a New York City.