Dissezione della malattia alcolica del fegato

US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.

Nel corpo umano, il fegato svolge molti compiti, come trasformare il cibo in energia, rimuovere le sostanze nocive dal sangue e riservare ferro e vitamine per un uso futuro. Importante, il fegato scompone le molecole di alcol e le rimuove dal corpo. L’eccesso di alcol può danneggiare o distruggere le cellule del fegato se la persona beve più di quanto il fegato possa elaborare (30 grammi o più al giorno).1

La malattia alcolica del fegato (ALD) rappresenta un ampio spettro di disturbi, che vanno dal semplice fegato grasso a forme più gravi di lesioni epatiche, tra cui l’epatite alcolica, la cirrosi, la fibrosi e il carcinoma epatocellulare sovrapposto. È interessante notare che mentre più del 90% dei forti bevitori sviluppa un fegato grasso, solo il 35% di questa popolazione sviluppa forme più gravi di ALD. Sfortunatamente, tra coloro che sviluppano l’ALD, i sintomi spesso si presentano solo dopo che si è sviluppata una malattia epatica grave e pericolosa per la vita.1

Ci sono tre tipi principali di malattia epatica alcol-correlata: malattia del fegato grasso alcolico, epatite alcolica e cirrosi alcolica. Quest’ultima è la forma più grave delle malattie del fegato. Molti forti bevitori progrediranno dalla malattia del fegato grasso all’epatite alcolica alla cirrosi alcolica nel tempo. Tuttavia, alcuni forti bevitori possono sviluppare la cirrosi senza prima acquisire l’epatite alcolica. Poiché la suscettibilità agli effetti tossici dell’alcol può variare in base a molti fattori tra cui l’età, il sesso, la genetica e le condizioni mediche coesistenti, gli individui dovrebbero discutere l’uso di alcol con il loro medico.2

Le complicanze della malattia epatica alcol-correlata si verificano di solito dopo anni di consumo pesante, e il consumo eccessivo di alcol è la causa principale della malattia epatica nei paesi occidentali. Anche se la steatosi (fegato grasso) si sviluppa in qualsiasi individuo che consuma una grande quantità di bevande alcoliche per un lungo periodo di tempo, questo processo è transitorio e reversibile.2

In questo articolo, passiamo brevemente in rassegna segni e sintomi, fisiopatologia, diagnosi e trattamento di questo grave problema medico.

I segni e i sintomi dell’ALD differiscono a seconda dello stadio del danno epatico e della gravità della malattia.3

La malattia del fegato grasso alcolico (steatosi)

Le persone con malattia del fegato grasso alcolico sono in genere asintomatiche. L’ALD è una delle principali cause di malattia cronica del fegato in tutto il mondo. Le morti per fegato legate all’alcol rappresentano fino al 48% dei decessi associati alla cirrosi negli Stati Uniti. La ricerca sull’ALD è cresciuta rapidamente da quando è stato riportato che l’alcol è una vera epatotossina che causa danni epatocellulari.3

La malattia alcolica del fegato grasso deriva dal deposito di grasso (principalmente trigliceridi, fosfolipidi ed esteri di colesterolo) nelle cellule del fegato, ed è il primo stadio dell’ALD. Di solito non ci sono sintomi. Se i sintomi si presentano, possono includere affaticamento, debolezza e disagio nella parte superiore destra dell’addome. Gli enzimi epatici possono essere elevati, ma i test di funzionalità epatica sono spesso normali. Molti forti bevitori hanno una malattia del fegato grasso. La malattia alcolica del fegato grasso può essere reversibile con l’astinenza dall’alcol.3

Epatite alcolica

L’epatite alcolica (AH) è una sindrome caratterizzata dall’infiammazione del fegato dovuta al danno epatocellulare ed è caratterizzata dal deposito di grasso nelle cellule epatiche, dall’infiammazione e da una lieve cicatrizzazione del fegato. L’AH si sviluppa in pazienti con steatosi ed è solitamente associata a una fibrosi progressiva. I sintomi possono includere perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, febbre e ittero. Gli enzimi epatici sono tipicamente elevati e i test di funzionalità epatica possono essere anormali. Fino al 35% dei forti bevitori sviluppa un’epatite alcolica, e di questi il 55% ha già la cirrosi.3

L’AH può essere lieve o grave. L’AH lieve può essere invertita con l’astinenza. L’AH grave può verificarsi improvvisamente e portare a gravi complicazioni, tra cui l’insufficienza epatica e la morte.

Cirrosi alcolica

La cirrosi alcolica, il tipo più avanzato di danno epatico indotto dall’alcol, è caratterizzata da una grave cicatrizzazione e interruzione della normale struttura del fegato in cui il tessuto cicatriziale duro sostituisce quello morbido e sano. Tra il 10% e il 20% dei forti bevitori sviluppano la cirrosi. I sintomi della cirrosi possono essere simili a quelli dell’AH grave. I pazienti che sviluppano la cirrosi possono riportare ittero, debolezza, edema periferico, distensione addominale, o sintomi di sanguinamento gastrointestinale come ematemesi o melena. La cirrosi è il tipo più avanzato di malattia epatica alcol-correlata e non è reversibile con l’astinenza. Tuttavia, l’astinenza può migliorare i sintomi della malattia epatica e prevenire ulteriori danni.3

PATOLOGIA

Lo stress ossidativo associato al metabolismo dell’etanolo, la deplezione del glutatione, il metabolismo anomalo della metionina, la malnutrizione e l’induzione mediata dall’etanolo delle endotossine intestinali hanno ruoli importanti nella patogenesi dell’ALD. È stato anche dimostrato che l’assunzione di alcol aumenta la fornitura di lipidi al fegato dall’intestino tenue, aumentando la mobilizzazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo e l’assorbimento degli acidi grassi da parte del fegato. Questo successivamente innescherà e sensibilizzerà gli epatociti al danno. Negli epatociti, l’etanolo viene principalmente metabolizzato in acetaldeide (un cancerogeno con proprietà mutagene) dall’alcol deidrogenasi nel citosol, dal citocromo P450 nei microsomi e dalla catalasi nei perossisomi.4

L’acetaldeide viene rapidamente metabolizzata in acetato dall’aldeide deidrogenasi nei mitocondri. Mentre l’acetaldeide è altamente tossica per gli epatociti, l’acetato non ha un’epatotossicità diretta, ma si ritiene che regoli la risposta infiammatoria nei pazienti con AH attraverso l’up-regolazione delle citochine proinfiammatorie nei macrofagi.4

Si dice che il fenomeno dell’autofagia (un normale processo fisiologico nel corpo che si occupa della distruzione delle cellule nel corpo) ha un ruolo importante nella rimozione delle gocce lipidiche negli epatociti. Il consumo di alcol a lungo termine inibisce l’autofagia, mentre l’esposizione all’alcol a breve termine attiva l’autofagia generando specie reattive dell’ossigeno durante le prime fasi del danno epatico da alcol. Gli effetti inibitori e stimolatori dell’etanolo sull’autofagia richiedono ulteriori studi.4

L’apoptosi degli epatociti è un’importante caratteristica patologica dell’ALD umana. L’apoptosi deriva da molteplici meccanismi, tra cui l’epatotossicità mediata dall’etanolo, l’induzione dello stress ossidativo e l’inibizione dei geni della sopravvivenza (c-Met).4

DIAGNOSI

I risultati dell’esame fisico nei pazienti con ALD vanno da un esame fisico normale a prove di cirrosi con scompenso epatico. I pazienti con steatosi possono avere un esame normale o un’epatomegalia. I pazienti con cirrosi possono avere angioedema del ragno, edema periferico o encefalopatia epatica.5

Non ci sono strumenti diagnostici moderni per valutare la suscettibilità individuale allo sviluppo dell’ALD, e la patogenesi dell’ALD nell’uomo è incompletamente compresa. Di conseguenza, nessun nuovo farmaco per l’ALD è stato sviluppato con successo dai primi anni ’70, quando l’uso dei corticosteroidi è stato proposto per il trattamento dell’ALD grave. La scarsa comprensione dell’ALD è derivata dalla mancanza di modelli sperimentali di ALD avanzata e dalla difficoltà di eseguire studi clinici in pazienti con dipendenza attiva.3 Di conseguenza, c’è un urgente bisogno di sviluppare nuove terapie orientate alla fisiopatologia.

Test di laboratorio

Ci sono diverse anomalie di laboratorio caratteristiche nei pazienti con ALD, ma nessuna è diagnostica. Il reperto classico sono le transaminasi moderatamente elevate, con un rapporto aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi >1 e spesso >2. Spesso, la gamma-glutamil transpeptidasi è elevata nei pazienti con ALD. Altri test di laboratorio includono il livello di albumina nel siero, studi di coagulazione, antigene di superficie dell’epatite B, anticorpi al virus dell’epatite C e biopsia epatica.6

TREATMENT

Nonostante il profondo impatto economico e sanitario della ALD, sono stati fatti pochi progressi nella gestione dei pazienti con questa grave condizione clinica. I pazienti con ALD sono più comunemente trattati con approcci per eliminare l’assunzione di alcol; l’ingestione continua di alcol è il singolo fattore di rischio più importante per la progressione della malattia. Il rinvio a programmi di riabilitazione, in combinazione con il supporto della famiglia, è solitamente necessario. Alcuni pazienti richiedono anche un trattamento farmacologico specifico.1,2

Il disulfiram, un inibitore irreversibile dell’alcol deidrogenasi, è spesso prescritto per trattare l’alcolismo, ma non è raccomandato per i pazienti con ALD avanzata a causa della potenziale grave epatotossicità. I farmaci anticonvulsivanti (per esempio, l’acamprosato) sono efficaci nel prevenire le ricadute, ma alcuni di essi sono epatotossici.3

Il farmaco Baclofen è stato recentemente trovato efficace nel mantenere l’astinenza ed è sicuro anche per i pazienti cirrotici. Il farmaco naltrexone (un antagonista degli oppioidi) ha dimostrato di ridurre le ricadute con un’efficacia modesta.3,7

Non ci sono farmaci antifibrotici approvati per prevenire la progressione della malattia nei pazienti con ALD modesta. L’estensione della fibrosi epatica può essere stimata dall’analisi della biopsia epatica o dalla misurazione dei marcatori sierici.3

I pazienti con ALD grave potrebbero essere ricoverati in un’unità di terapia intensiva. Le vie aeree devono essere protette nei pazienti con intossicazione alcolica acuta, e l’uso di benzodiazepine è controindicato in questi pazienti. A causa del rischio potenziale di encefalopatia tra questi pazienti, l’uso di vitamine del complesso B è spesso necessario. I pazienti con AH sono predisposti a sviluppare infezioni gravi e si consiglia l’uso precoce di antibiotici empirici.3,8

L’uso di steroidi nell’AH è controverso sulla base di studi individuali e meta-analisi. Tuttavia, le linee guida della American Association for the Study of Liver Diseases raccomandano l’uso di steroidi per i pazienti con grave AH dovuta a encefalopatia epatica. Durante la terapia, i pazienti devono essere monitorati per l’evidenza di un’infezione dovuta al trattamento con corticosteroidi. L’infezione può verificarsi in quasi il 25% dei pazienti durante la terapia ed è associata a una prognosi sfavorevole. L’AH acuta grave è associata a una significativa insensibilità dei linfociti ai corticosteroidi, che può essere superata dalla somministrazione di teofillina. Questo farmaco migliora l’efficacia dei corticosteroidi nel trattamento dell’AH.8

Nei pazienti che non possono usare steroidi, viene somministrata la pentossifillina. Questo farmaco è un inibitore della fosfodiesterasi che blocca la trascrizione del TNF-alfa per diminuire i livelli sierici del prodotto genico, e ha dimostrato di ridurre la mortalità nei pazienti con grave AH dovuta alla sindrome epatorenale. Tuttavia, la pentossifillina non è stata efficace come terapia di salvataggio per i pazienti che non hanno risposto al trattamento con corticosteroidi.8

Anche la terapia nutrizionale è importante. I pazienti alcolisti spesso soffrono di malnutrizione proteico-calorica, che può causare infezioni batteriche. Il supporto nutrizionale nell’AH migliora la funzione epatica e potrebbe aumentare i tempi di sopravvivenza sulla base di studi di follow-up a breve termine. I corticosteroidi androgeni sono stati utilizzati nel tentativo di migliorare lo stato nutrizionale dei pazienti con AH.9

S-Adenosylmethionine (SAMe) è un donatore di metile che ha dimostrato di proteggere il danno epatico attraverso molteplici meccanismi, come le funzioni antiossidanti, la funzione mitocondriale e la regolazione del TNF-alfa. Mentre un primo studio ha dimostrato che SAMe come agente supplementare può ridurre significativamente la mortalità e la necessità di trapianto di fegato nell’ALD, alcuni altri scienziati ritengono che siano necessari ulteriori studi per stabilire i suoi effetti farmacologici.3,9

Siccome l’ALD è associata ad un aumento dei livelli di stress ossidativo, una serie di antiossidanti (come la vitamina E e la silimarina) sono stati usati per migliorare i tempi di sopravvivenza dei pazienti con ALD, ma non è stato osservato alcun beneficio potenziale rispetto ai controlli.3

Il trapianto di fegato è stato usato nei pazienti con ALD scompensata come ultima risorsa. Gli esiti sono uguali o migliori di quelli ottenuti dalla malattia epatica allo stadio terminale per altre cause. Di conseguenza, diversi centri di trapianto di fegato hanno proposto che questa sia un’opzione di salvataggio per i pazienti con ALD grave che non rispondono alla terapia medica ed è improbabile che sopravvivano.9

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