Carcinoma duttale in situ: cosa deve sapere il patologo e perché

Abstract

Il carcinoma duttale in situ è una proliferazione di cellule epiteliali maligne confinate al sistema duttolobulare del seno. È considerato una lesione precursore del cancro al seno invasivo e quando viene identificato i pazienti vengono trattati con una combinazione di chirurgia, +/- radioterapia, e +/- tamoxifene adiuvante. Tuttavia, non esistono buoni biomarcatori in grado di prevedere con precisione i casi di DCIS destinati a progredire verso la malattia invasiva o, una volta trattati, i pazienti che probabilmente subiranno una recidiva; quindi, nell’era della mammografia di screening sembra probabile che molte pazienti con DCIS siano sovratrattrattate. Questo articolo descrive in dettaglio i parametri che dovrebbero essere inclusi in un rapporto patologico per un caso di DClS con alcune spiegazioni sulla loro importanza per una buona decisione clinica.

1. Definizione

Il carcinoma duttale in situ (DCIS) è definito come una proliferazione di cellule epiteliali maligne che non ha fatto breccia nello strato mioepiteliale del sistema duttolobulare. Il DCIS è una malattia altamente eterogenea in termini di presentazione, morfologia, espressione di biomarcatori, alterazioni genetiche sottostanti e progressione naturale. È considerato una lesione precursore con un rischio relativo (RR) di 8-11 per il successivo sviluppo di un carcinoma invasivo. Nella maggior parte dei casi il DCIS coinvolge la mammella in modo unicentrico, mentre la vera malattia multicentrica è insolita e si verifica in circa il 10% dei casi.

2. Epidemiologia

Il DCIS comprende attualmente ~20-25% di tutti i tumori al seno di nuova diagnosi in Nord America, rispetto al ~5% dei casi nei primi anni ’80. Questo grande aumento dell’incidenza è in gran parte attribuito all’introduzione della mammografia di screening. Attualmente l’80-85% dei casi di DCIS viene rilevato dalla mammografia e il resto viene rilevato come un nodulo palpabile o un’alterazione/scarico del capezzolo. È interessante notare che l’incidenza del DCIS nelle donne >50 anni di età è in declino dal 2003, un fatto che può essere legato al calo dell’uso della terapia ormonale postmenopausale, mentre l’incidenza del DCIS continua ad aumentare per le donne con meno di 50 anni. Oltre al drammatico aumento dell’incidenza del rilevamento del DCIS, l’introduzione della mammografia di screening ha portato a un calo dei tassi di mortalità da DCIS; il tasso di mortalità da DCIS diagnosticato tra il 1978 e il 1983 (mammografia pre-schermo) era del 3,4% a 10 anni rispetto all’1,9% a 10 anni con DCIS diagnosticato tra il 1984 e il 1989 (era dello screening). Inoltre, lo spettro del DCIS diagnosticato è cambiato con l’uso dello screening, con più DCIS di grado basso e intermedio diagnosticati, mentre la proporzione relativa di DCIS di alto grado è diminuita.

I fattori di rischio per lo sviluppo del DCIS sono simili a quelli per il cancro al seno invasivo, suggerendo che entrambe le malattie sono eziologicamente correlate e comprendono l’aumento dell’età (età media alla diagnosi per il DCIS è 50-59 anni), storia familiare di un parente di primo grado con il cancro al seno, nulliparità o età tardiva del primo parto, età tardiva della menopausa, uso a lungo termine della terapia ormonale postmenopausale, elevato indice di massa corporea (BMI) in donne in postmenopausa, stato mutazionale BRCA, e alta densità mammaria. La relazione tra l’etnia e il DCIS è attualmente oggetto di intense indagini.

3. Imaging e DCIS

Il DCIS si presenta comunemente al mammografo con calcificazioni di tipo laminato (di solito associate al DCIS di grado inferiore) o amorfo/pleomorfo (più comunemente associate al DCIS di alto grado). Una minoranza dei DCIS rilevati mammograficamente (<20%) sono associati a masse o aree di distorsione architettonica e la mammografia ha dimostrato di sottostimare comunemente l’estensione del DCIS fino a 1-2 cm rispetto all’istologia definitiva. La risonanza magnetica può rilevare il DCIS di alto grado ma è inaffidabile per il rilevamento di lesioni di grado inferiore.

4. Patologia grossolana

Tipicamente il DCIS non produce una lesione chiaramente identificabile all’esame macroscopico del campione resecato; le eccezioni includono casi di DCIS di alto grado con necrosi comedonica in cui possono essere visibili spazi duttali espansi con “centri morbidi” e alcuni casi di DCIS papillare solido che possono risultare in una lesione di massa di dimensioni variabili con un margine circoscritto.

5. Classificazione del DCIS

Nonostante la prevalenza del DCIS non esiste un sistema di classificazione uniformemente accettato, tuttavia, un crescente consenso di opinione riconosce l’importanza del grado sulla morfologia.

5.1. Ci sono tre schemi di classificazione comunemente usati per il DCIS, tutti impiegano la valutazione del grado nucleare e la presenza/tipo di necrosi, con alcuni che utilizzano anche la polarità cellulare per attribuire un grado generale. Nessun sistema è stato approvato; tuttavia, una conferenza di consenso e il College of American Pathologists raccomandano che il referto patologico includa una descrizione del grado nucleare, la presenza e il tipo di necrosi e i modelli architettonici presenti. Pertanto, quando si discute del “grado” del DCIS, questo è ora generalmente accettato per riferirsi al grado nucleare della lesione.

Sono identificabili tre gradi nucleari: basso (1), intermedio (2) e alto (3).

Grado 1 (grado basso)

I nuclei sono monomorfi e da 1,5 a 2 volte il diametro di un RBC con nucleoli poco appariscenti e cromatina diffusa. I nuclei sono di solito orientati (polarizzati) verso il lume (Figura 1).

Figura 1

DCIS di basso grado. Le cellule neoplastiche mostrano piccoli nuclei uniformi con cromatina fine e sono polarizzate intorno ai lumi secondari.

Grado 2 (grado intermedio)

I nuclei non sono né 1 né 3.

Grado 3 (Grado alto)

I nuclei sono grandi e pleomorfi, >2,5 volte il diametro di un RBC con più di un nucleolo per cellula, e contengono cromatina irregolare. L’orientamento nucleare è solitamente irregolare (non polarizzato) (Figura 2).

Figura 2

DCIS di alto grado. Le cellule neoplastiche dimostrano nuclei marcatamente ingranditi, con pleomorfismo significativo, cromatina grossolana e mancanza di polarità.

Due tipi di necrosi sono identificabili.

Tipo Comedo

Aree centrali di necrosi, contorni fantasma di cellule e detriti cellulari (Figura 3).

Figura 3

DCIS di alto grado con necrosi centrale di tipo comedo.

Non-Comedo Type

Necrosi cellulare individuale solitamente sotto forma di cellule apoptotiche.

In realtà la maggior parte dei casi sostanziali di DCIS mostrano una varietà di gradi all’interno della stessa lesione. Allred e colleghi hanno dimostrato in una serie di 120 casi di DCIS puro che il 45,8% dei casi mostrava aree di diversità per quanto riguarda il grado nucleare (NG); il 30% dei casi conteneva aree di NG 1 e 2, il 6,6% aveva una commistione di NG 2 e 3, e il 9,2% aveva una miscela di NG 1, 2, e 3 . Anche se non ci sono linee guida chiare su come gestire questo scenario, in generale si dovrebbe classificare al grado “più alto” all’interno della lesione, se compone una componente significativa (>10%) del caso. L’accordo tra gli osservatori nell’assegnare un grado è moderato nel migliore dei casi.

Un sistema alternativo di classificazione per tutte le proliferazioni intraduttali atipiche e maligne per includere il DCIS è stato proposto da Tavassoli. Con questo sistema il termine neoplasia intraepiteliale duttale (DIN) sostituisce i termini descrittivi comunemente usati per le proliferazioni intraduttali atipiche e maligne e una designazione numerica e alfabetica graduata è impiegata per assegnare la gravità della lesione; come tale il DCIS di basso grado è chiamato DIN 1C, il DCIS di grado intermedio è chiamato DIN II e il DCIS di alto grado è indicato come DIN III. Anche se questo sistema ha molti meriti, finora non è stato ampiamente adottato nella comunità clinica.

5.2. Varianti morfologiche del DCIS

Ci sono molte varianti morfologiche del DCIS tra cui comedo, solido, aderente, cribroso, papillare, variante solida del DCIS papillare, micropapillare, neuroendocrino, apocrino, cistico secretorio e malattia di Pagets. Una proporzione significativa di lesioni DCIS ospiterà più di una variante morfologica e tutte le varianti dovrebbero essere menzionate nel rapporto sinottico finale. La maggior parte di queste varianti morfologiche sono ben conosciute dai patologi praticanti, ma alcune sono sufficientemente rare o hanno alcune avvertenze che meritano di essere menzionate.

Carcinoma papillare solido e carcinoma papillare incistato (intracistico)

Mentre queste entità sono state tradizionalmente considerate come varianti del DCIS, studi recenti hanno dimostrato che quando vengono impiegati marcatori immunoistochimici per le cellule mioepiteliali, alcune lesioni sono state trovate prive di tali cellule intorno alla periferia del tumore; in questi casi, se la lesione sia veramente DCIS o un carcinoma invasivo di basso grado con margini tumorali spinti è irrisolto. Rakha e colleghi hanno raccomandato di considerare le lesioni con cellule mioepiteliali dimostrabili come DCIS e quelle senza come un tipo speciale di carcinoma invasivo. Nel loro studio, queste lesioni erano associate a una bassa incidenza di invasione stromale/muscolare scheletrica, una bassa frequenza di metastasi linfonodali (3%), e uno sviluppo poco frequente di recidive locali o a distanza. Così concludono che queste lesioni sono caratterizzate da un comportamento indolente e da una prognosi estremamente favorevole. Sottolineano inoltre che queste lesioni possono essere trattate con un’adeguata terapia locale senza la necessità di una chemioterapia adiuvante.

Il DCIS micropapillare

Il carcinoma micropapillare è una variante del DCIS caratterizzata dalla presenza di ciuffi intraluminali di cellule maligne che mancano di un vero nucleo fibrovascolare. Quando è presente in forma “pura”, cioè non mescolato con altre varianti morfologiche, ha dimostrato in uno studio di essere associato a una malattia estesa che coinvolge più quadranti.

DCIS apocrino (ADCIS)

Scott et al. hanno raccomandato che il DCIS apocrino sia riconosciuto come una variante speciale del DCIS data la sua rarità, le sfide specifiche nel distinguerlo dalle proliferazioni apocrine atipiche e le difficoltà di assegnare un grado preciso. Sono state descritte molte varianti morfologiche del DCIS apocrino, compresi i sottotipi solido, cribroso e comedo, ma sono le caratteristiche cellulari di grandi cellule con abbondante citoplasma eosinofilo con nuclei ingranditi e nucleoli prominenti che definiscono questa entità.

La classificazione nucleare del DCIS apocrino è particolarmente difficile in quanto le cellule apocrine classiche sono ingrandite con nucleoli prominenti rispetto all’epitelio mammario normale, il che porta alcuni autori a suggerire che la diagnosi e la classificazione del DCIS apocrino dovrebbero basarsi non solo sul grado nucleare e sulla presenza/tipo di necrosi, ma anche sulle dimensioni della lesione, per cui il DCIS apocrino di basso grado è presente quando le cellule apocrine sono 3-4 volte più grandi delle cellule apocrine benigne, la necrosi è assente, e la dimensione della proliferazione interessata è di almeno 4-8 mm.

Il DCIS apocrino di alto grado è presente quando le cellule apocrine sono ≥5 volte le dimensioni delle cellule apocrine benigne ed è presente una necrosi di tipo comedonico. E quando questi due criteri sono soddisfatti un criterio di dimensione minima non è necessario.

Il DCIS apocrino di grado intermedio descrive quelle lesioni che hanno nuclei nella gamma di dimensioni dell’ADCIS di basso grado, cioè 3-4 volte una cellula apocrina benigna, ma hanno necrosi di tipo comedonico o quelle lesioni con cellule apocrine tipiche della malattia di alto grado (≥5 volte la dimensione di una cellula apocrina normale) ma la necrosi di tipo comedonico non è evidente.

Data la rarità di queste lesioni nella pratica clinica, può essere giustificato un parere di consenso o l’invio di un esperto.

Dciso cistico ipersecretore

Questa è una variante estremamente rara del DCIS, caratterizzata da dotti cisticamente dilatati e rivestiti da una miscela di epitelio benigno, iperplasico e maligno con disposizioni micropapillari e di tipo cribroso. Le cellule possono avere un citoplasma vacuolato che ricorda l’epitelio in lattazione e si colorano positivamente per la mucina. I lumi delle cisti spesso contengono un materiale colloidale viscoso di tipo segretario.

Malattia di Paget

La malattia di Paget del capezzolo è caratterizzata dalla presenza di cellule epiteliali maligne all’interno dell’epitelio squamoso del complesso areola-capezzolo. Si presenta spesso come un cambiamento eczematoso nell’area del capezzolo-areola ed è invariabilmente associato ad un DCIS di alto grado (+/- malattia invasiva) nel sottostante sistema di dotti lattiferi. Questa variante del DCIS è spesso HER2 positivo.

6. DCIS con microinvasione

Quando le cellule epiteliali maligne hanno rotto la membrana basale e hanno invaso lo stroma adiacente ad una profondità di 1 mm o meno, si dice che è presente una microinvasione (MI). Questa può assumere la forma di singole cellule o gruppi di cellule e può verificarsi singolarmente in un’area di DCIS o può verificarsi in diversi punti lungo il sistema di dotti interessati. Quando la MI è multifocale le dimensioni dei singoli focolai non devono essere sommate e la lesione è ancora classificata come T1mic. Mentre può essere identificato in associazione con tutti i gradi di DCIS, è più comunemente visto con lesioni di alto grado. La diagnosi definitiva può essere problematica nei casi di DCIS di alto grado con estesa cancerizzazione dei lobuli o nei casi con un prominente infiltrato linfocitario stromale o una marcata distorsione stromale. Queste difficoltà possono di solito essere risolte con l’impiego di una combinazione di livelli aggiuntivi, macchie di citocheratina per evidenziare le cellule epiteliali e marcatori mioepiteliali per dimostrare la presenza di cellule maligne oltre i confini dello spazio del dotto. La microinvasione, in particolare in associazione con il DCIS di alto grado, richiede spesso una biopsia del linfonodo sentinella e in circa il 10% (e in alcune serie fino al 20%) dei casi sono state individuate metastasi linfonodali, prevalentemente micrometastasi o cellule tumorali isolate.

7. Fattori prognostici

Il DCIS è un precursore riconosciuto (anche se non obbligatorio) del carcinoma invasivo e, se non trattato, piccoli studi retrospettivi hanno dimostrato che circa il 30% delle lesioni DCIS progredirà verso il cancro invasivo in un periodo di 30 anni. Il tasso di progressione del DCIS di alto grado è probabilmente più alto.

Il DCIS è trattato con intento curativo con una combinazione di chirurgia, +/- radioterapia, +/- trattamento antiormonale come elaborato in seguito, utilizzando questo approccio terapeutico intensivo la recidiva locale (LR) si verifica nel 10-15% dei casi trattati in modo ottimale, il 50% dei quali si ripresenta come malattia invasiva. È stato dimostrato che un certo numero di fattori clinico-patologici influenza il tasso di recidiva locale (LR) dopo le attuali modalità di trattamento. I fattori prognostici negativi includono i seguenti. (i) Giovane età alla diagnosi. Studi osservazionali e randomizzati controllati hanno riportato un aumento del rischio di recidiva nelle donne più giovani. Una meta-analisi ha concluso che le donne <40 anni al momento della diagnosi hanno un aumento dell’89% del rischio di recidiva del tumore al seno omolaterale (IBTR) rispetto alle donne >40 anni alla diagnosi.(ii)Alto grado del tumore. Le donne con tumore di alto grado rispetto a quelle di basso grado hanno un aumento delle probabilità di IBTR.(iii)Necrosi di tipo comedonico. È stato ripetutamente dimostrato che la necrosi di tipo comedone è costantemente e fortemente associata ad un aumento del rischio di IBTR. (iv) Grande dimensione del tumore. La dimensione del tumore è positivamente associata ad un più alto tasso di IBTR. (v) Margini chirurgici positivi. I margini chirurgici positivi sono fortemente associati al rischio di IBTR. Mentre non c’è una definizione uniforme di cosa sia un margine negativo accettabile, la maggior parte delle persone concorda che un margine di 10 mm è chiaramente negativo e un margine <1 mm è inaccettabile. Un margine di 10 mm o più è associato a una riduzione del 98% del rischio di IBTR. (vi) Negatività dell’ER. Anche se molti studi sono piccoli e le loro conclusioni spesso non sono statisticamente significative, uno stato ER positivo è associato a una ridotta probabilità di recidiva locale. Uno stato PR positivo è anche associato a una tendenza a una minore IBTR.(vii)Positività HER2. Il DCIS HER2 positivo è associato a un rischio maggiore di recidiva. Anche in questo caso gli studi sono piccoli.

Il referto patologico finale deve includere almeno le seguenti caratteristiche: dimensioni del tumore, distanza dai margini, grado nucleare e presenza e tipo di necrosi per consentire un processo decisionale informato per pazienti, chirurghi e radio-oncologi. Tutti questi fattori insieme all’età del paziente sono stati incorporati nell’indice prognostico della University of Southern California/Van Nuys (USC/VNPI). Questo sistema di punteggio dà un punteggio che va da 1 a 3 per ciascuno dei quattro parametri clinicopatologici del tumore, come indicato nella tabella 1. Gli autori sostengono che i pazienti con un tumore che presenta un basso punteggio USC/VNPI (definito come un punteggio di 4, 5 o 6) possono essere trattati con la sola chirurgia (tasso di LR del 5,4% a 12 anni), mentre i tumori con un punteggio più alto (7 o superiore) hanno un significativo tasso di LR (>20% a 12 anni) con la sola chirurgia e quindi è necessaria una radioterapia adiuvante o una mastectomia. Ci sono molti caveat in questo studio, non ultimo dei quali è che le pazienti non sono state randomizzate ai diversi bracci di trattamento (chirurgia da sola contro chirurgia + radiazione) e l’intero campione di escissione è stato incorporato per l’esame microscopico. Le modifiche all’USC/VNPI continuano a perfezionare i risultati per ogni punteggio.

Mentre la segnalazione dello stato ER è variabile nella pratica clinica, il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomanda che questo sarà probabilmente un requisito aggiuntivo obbligatorio nel prossimo futuro. La valutazione dell’ER, oltre a fornire informazioni prognostiche (cioè, il DCIS positivo all’ER ha meno probabilità di recidivare dopo il trattamento rispetto alla malattia negativa all’ER), ha dimostrato di avere un’utilità predittiva. Nello studio NSABP B-24 le pazienti con DCIS sono state assegnate in modo casuale a cinque anni di tamoxifene (10 mg due volte al giorno) o placebo dopo il trattamento standard con chirurgia e radioterapia locale. Le pazienti nel braccio dello studio trattato con tamoxifene hanno sviluppato meno tumori al seno rispetto a quelle non trattate con tamoxifene, 8,4% per quelle trattate contro il 13,4% per quelle non trattate. Un’analisi successiva dello stato ER del DCIS ha dimostrato che la riduzione del successivo sviluppo del cancro era limitata alle pazienti con DCIS ER+. In questo studio, utilizzando un valore di cut-off simile a quello impiegato per il carcinoma mammario invasivo (>1% di colorazione dei nuclei tumorali positivi), circa il 76% dei campioni DCIS analizzati erano ER positivi. L’espressione PR è stata ulteriormente esaminata, ma nel complesso l’espressione PR non è stata più predittiva di quando lo stato ER è stato considerato da solo.

8. Gestione

Le opzioni di gestione standard per il trattamento del DCIS attualmente includono (1) nodulectomia senza chirurgia linfonodale con irradiazione del seno intero; (2) mastectomia totale con biopsia del linfonodo sentinella +/- ricostruzione.(3) Nodulectomia senza chirurgia linfonodale o radiazioni.

Il tamoxifene per 5 anni può essere considerato nel setting adiuvante per quei pazienti trattati con l’opzione 1 (specialmente per quelli con DCIS ER positivo provato) e l’opzione 3. L’opzione appropriata per ogni dato paziente dipenderà da una varietà di fattori clinico-patologici come l’età del paziente e l’estensione della malattia. L’opzione tre, la più conservativa di tutte le opzioni, è generalmente considerata solo per le pazienti considerate a rischio molto basso di LR (<5% a 10 anni) o per quelle pazienti con fattori comorbidi significativi che possono mitigare l’uso della radioterapia.

9. Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale per il DCIS varia con il grado e l’estensione della malattia incontrata.(i)Iperplasia duttale atipica (ADH) e DCIS di basso grado. All’estremità dello spettro di basso grado, di estensione minima, la diagnosi differenziale è tra l’iperplasia duttale atipica (ADH) e un DCIS di basso grado. Quando una proliferazione di cellule maligne di basso grado occupa meno di due spazi del dotto o <2 mm di estensione massima, dovrebbe essere fatta una diagnosi di ADH. Questo criterio di estensione/dimensione non si applica alle lesioni di alto grado.(ii)DCIS solido di basso grado e carcinoma lobulare in situ (LCIS). Il DCIS di basso grado con un modello di crescita solido può essere difficile da distinguere dal LCIS classico sulla base della sola morfologia. In questi scenari l’immunoistochimica dell’E-caderina può solitamente distinguere in modo affidabile il DCIS di basso grado (E-caderina positiva in un modello membranoso circonferenziale) dal LCIS (E-caderina negativa).(iii)DCIS di alto grado e LCIS pleomorfo (PLCIS). All’estremità di alto grado dello spettro, distinguere il DCIS dal PLCIS può essere problematico. Entrambe le lesioni sono caratterizzate da una proliferazione di cellule pleomorfe maligne con grandi nuclei ed entrambe mostrano spesso aree di necrosi di tipo comedonico. Gli indizi morfologici che si può avere a che fare con un caso di PLCIS includono la natura discoidale delle cellule in PLCIS, la presenza di vacuoli intracitoplasmatici e la natura lobulo-centrica predominante della malattia. Inoltre, il LCIS classico è spesso visto nelle vicinanze del PLCIS. Ancora una volta E-caderina IHC distingue chiaramente tra DCIS di alto grado (E-caderina positiva) e PLCIS (E-caderina negativa).(iv)DCIS con MI (discusso sopra).

10. Citocheratine e DCIS

La colorazione immunoistochimica per citocheratine (CK)5/6 e ER sono usate con grande successo nel distinguere un caso di iperplasia del dotto usuale (UDH) da ADH; tuttavia, questa combinazione non è utile nel fare una diagnosi di DCIS o nel distinguere il DCIS di basso grado da ADH.

Mentre l’UDH mostra un pattern di colorazione a mosaico per CK5/6 e una colorazione ER variabile, sia l’ADH che il DCIS di basso grado sono uniformemente negativi per CK5/6 ed ER positivi e quindi queste due entità (ADH e DCIS di basso grado) possono essere distinte in modo affidabile solo in base ai criteri di dimensione/estensione come discusso sopra.

Una piccola percentuale di DCIS di alto grado mostra positività per CK5/6 e negatività ER (il cosiddetto DCIS basal-like) e questo non dovrebbe causare confusione con l’UDH.

11. Sottotipizzazione molecolare “intrinseca” del DCIS

Il profilo dell’espressione genica dei tumori invasivi della mammella ha ripetutamente mostrato la presenza di almeno 4 distinti sottotipi molecolari “intrinseci” del cancro della mammella; Luminal A, Luminal B, HER2 arricchito, e basal-like; questi sottotipi possono essere identificati anche allo stadio in situ, sebbene con frequenze leggermente diverse. Utilizzando un pannello surrogato di 5 anticorpi immunoistochimici (ER, PR, HER2, CK5, ed EGFR) i sottotipi molecolari possono essere approssimati in sezioni di tessuto fissate in formalina con inclusione di paraffina e utilizzando queste tecniche un certo numero di autori hanno trovato che HER2 arricchito DCIS (~15-20% dei casi DCIS) sembra essere più frequente e basal-like DCIS (~4-8% dei casi) sono meno frequenti delle loro controparti invasive. Il significato clinico di questi risultati e se i diversi sottotipi molecolari di DCIS hanno diverse propensioni alla LR o alla progressione verso la malattia invasiva non è noto.

12. Genetica molecolare

Molti studi sono stati condotti per indagare le alterazioni genetiche che sono alla base dello sviluppo del DCIS e anche della progressione del DCIS al carcinoma invasivo (rivisto in ). Questi studi hanno modificato il modello originale di sviluppo del cancro al seno proposto da Wellings e Jensen. Nel modello di Wellings e Jensen si credeva che il cancro al seno si sviluppasse in lunghi periodi di tempo da una normale unità lobulare del dotto terminale (TDLU) attraverso UDH, ADH, DCIS di basso grado, DCIS di alto grado e infine cancro invasivo attraverso l’accumulo successivo di alterazioni genetiche casuali. Il modello attuale, pur essendo lontano dall’essere completo o universalmente accettato, propone due modelli: il DCIS di basso grado è il precursore del carcinoma invasivo di basso grado e il DCIS di alto grado è il precursore della malattia invasiva di alto grado. Per sostenere questo punto di vista, le lesioni invasive e in situ di basso grado (e molte delle loro presunte lesioni precursori FEA, ADH, ALH e LCIS) sono prevalentemente ER positive, lesioni HER2 negative, hanno cariotipi diploidi o quasi diploidi e sono caratterizzate spesso dalla delezione condivisa del braccio lungo del cromosoma 16 (16q) e 1q gain. Al contrario, le lesioni di alto grado in situ e invasive sono più frequentemente ER negative, possono essere amplificate da HER2, sono comunemente aneuploidi, raramente ospitano delezioni 16q ma hanno piuttosto alterazioni ricorrenti e più frequenti (regioni di guadagno e perdita) e aree di amplificazioni come determinato da studi di ibridazione comparativa del genoma (aCGH) e FISH. L’evoluzione della malattia di grado intermedio è meno chiara. Attualmente nessuna alterazione genetica specifica può predire con certezza la progressione da DCIS a invasione.

13. Conclusioni

In conclusione, il DCIS è una malattia altamente eterogenea che, come la sua controparte invasiva, è probabilmente composta da molte entità patologiche biologicamente disparate. La sfida del futuro sarà quella di distinguere le forme di DCIS suscettibili di recidivare e/o progredire verso la malattia invasiva dalle forme più indolenti della malattia e di adattare le decisioni di imaging e di trattamento di conseguenza.