Szóbeszéd
Ez az eset a paracetamol és a warfarin közötti nemkívánatos gyógyszer-kölcsönhatást írja le, amely potenciálisan életveszélyes vérzéshez vezetett egy olyan betegnél, aki mechanikus billentyű miatt antikoagulációra szorult. A warfarin olyan gyógyszer, amely gondos ellenőrzést és titrálást igényel, mivel hatása függ az egyéni genetikai tényezőktől, a fiziológiai és életkorral összefüggő változásoktól, valamint az élelmiszerekkel és gyógyszerekkel való farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásoktól.1 Annak ellenére, hogy a paracetamol kölcsönhatásba léphet a warfarinnal, e két gyógyszert gyakran együtt írják fel.2-4 Általánosságban ajánlott, hogy a warfarint szedő betegek kerüljék a nem-szteroid gyulladáscsökkentőket a fokozott vérzésveszély miatt, így a paracetamol marad az egyetlen fájdalomcsillapító vagy lázcsillapító lehetőség.1 Egy 134 833 warfarint szedő beteg bevonásával végzett amerikai retrospektív kohorszvizsgálat szerint e betegek 18,5%-ának paracetamolt is felírtak, bár a tényleges arány valószínűleg magasabb, mivel ez nem tartalmazta a recept nélkül kapható paracetamolt.5 Egy 93 beteg bevonásával végzett eset-kontroll vizsgálat szerint a paracetamol a túlzott warfarin-antikoaguláció jelentős kockázati tényezője, és akár 10-szeresére is megnövelte a 6,0-nál nagyobb INR-érték kialakulásának kockázatát.6 Egy 7 randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) szisztematikus áttekintése és metaanalízise, amely a maximális INR-változás átlagos különbségeit vizsgálta a paracetamol összehasonlításakor (1. táblázat).3-4 g/nap) és a placebo összehasonlításával a K-vitamin-antagonistákat szedő betegeknél azt találták, hogy a paracetamol napi grammonként 0,17 dózisfüggő INR-növekedést okozott, az INR átlagos növekedése 0,62 volt.2 A warfarin és paracetamol egyidejű alkalmazásának időtartama 10 nap és 6 hét között volt.2 Fontos, hogy a vizsgálatok biztonsági okokból kivonták a betegeket, ha az INR túlságosan eltért a célértéktől (pl. > 3,3 vagy 3,5), így alábecsülték az INR-emelkedés súlyosságát, ha az acetaminofen használatát folytatták volna.2
Az acetaminofen nem befolyásolja a warfarin metabolizmusát vagy clearance-ét, hanem inkább farmakodinamikai kölcsönhatáshoz vezet, amelynek során az együttes hatás szinergikusan befolyásolja az alvadást és növeli az INR-t (1. ábra). A mechanizmus az acetaminofen N-acetil-p-benzokinon-imin (NAPQI) metabolitjának a K-vitamin-ciklus számos lépésére gyakorolt oxidatív hatásának köszönhető.3,4 A NAPQI-t, amely az acetaminofen-toxicitásban a májkárosodásért felelős reaktív intermedier, az acetaminofenből a citokróm P450 (CYP) 2E1 izoforma metabolizálja. A NAPQI-t normális esetben a glutation detoxifikálja cisztein- és merkapturinsav-konjugátumokká.7 A NAPQI számos okból felhalmozódhat, beleértve a glutation kimerülését, az acetaminofen túlsúlyát vagy a CYP2E1 indukcióját (pl., krónikus alkoholfogyasztás vagy CYP450 induktorok, például rifampin vagy fenitoin miatt).8 A NAPQI a szulfhidrilcsoportok, illetve a ciszteincsoportok oxidációja révén gátolja a K-vitamin-függő karboxilázt és a K-vitamin-epoxid-reduktázt, és oxidálja a K-vitamin-hidrokinont (a K-vitamin redukált formáját), ezáltal csökkentve a K-vitamin-függő karboxiláz számára rendelkezésre álló szubsztrátot. A NAPQI és a warfarin ezen együttes hatásai az aktivált K-vitamin-függő alvadási faktorok erőteljesebb kimerülését okozzák, ami emelkedett INR-t és vérzésveszélyt eredményez.1,3,4 Mindezen enzimek aktivitásának egyéni genetikai eltérései megkérdőjelezik a warfarinra adott válasz kiszámíthatóságát és az interakciókra való fogékonyságot.1