Szeretne többet tudni az mRNS-ről a COVID Jab előtt?

A klinikusok néhány héten belül elkezdik feltűrni az ingujjukat, hogy megkapják az első adag COVID-19 vakcinákat, amelyek mindegyike mRNS technológiát használ az immunválasz kiváltására.

Azoknak, akik az oltás beadása előtt többet szeretnének megtudni az mRNS vakcinák és terápiák történetéről és tudományáról, íme egy alapozó.

Hogyan működik

Biológiailag a hírvivő RNS átíródik a DNS-ből, és a sejt citoplazmájába kerül, ahol a riboszómák fehérjékké fordítják le.

A Pfizer/BioNTech és a Moderna vakcinák esetében a szintetizált mRNS-t lipid nanorészecskékbe burkolják, hogy injekciózáskor elkerülje az immunrendszert. Amint a sejt belsejében van, a riboszómák munkához látnak, és kipumpálják a SARS-CoV-2 tüskefehérjét.

Az immunrendszer ezután választ ad erre a fehérjére, immunitást biztosítva a vírussal szemben anélkül, hogy valaha is megfertőződött volna vele.

Lényegében ahelyett, hogy a gyógyszeripar drága és bonyolult eljárással állítaná elő a fehérjéket, az mRNS a szervezetet veszi igénybe a munka elvégzésére. Az mRNS ilyen gyors előállításának képessége az egyik oka annak, hogy ezek a vakcinák a COVID-19 vakcináért folyó globális versenyben az élen állnak.

Soha nem volt még ilyen?

Ez nem teljesen igaz. Bár mRNS-vakcina még sehol a világon nem került forgalomba, mRNS-vakcinákat már korábban is teszteltek embereken, legalább négy fertőző betegségre: veszettségre, influenzára, citomegalovírusra és zikára.

2017-ben a német biotechnológiai vállalat, a CureVac a The Lancet című folyóiratban tette közzé a veszettség elleni mRNS-vakcina I. fázisú vizsgálatának eredményeit, idén januárban pedig a vállalat sajtóközlemény útján tette közzé a veszettség elleni alacsony dózisú mRNS-vakcina I. fázisú vizsgálatának eredményeit.

Tavaly a Moderna és német kutatók két influenza elleni mRNS-vakcina I. fázisú eredményeit tették közzé. Januárban a Moderna bejelentette a citomegalovírus elleni mRNS-vakcina I. fázisú vizsgálatának eredményeit, és éppen idén áprilisban, amikor a világjárvány tombolt, a vállalat a Zika elleni mRNS-vakcina időközi adatait közölte.

A Nature Reviews Drug Discovery című folyóiratban megjelent tanulmányában Drew Weissman, MD, PhD, a philadelphiai Pennsylvaniai Egyetem munkatársa, az mRNS-technológia egyik korai úttörője és munkatársai azt írták, hogy a veszettség és az influenza mRNS-vakcináinak korai eredményei “kissé szerények voltak, ami óvatosabb várakozásokhoz vezetett a preklinikai siker klinikai átültetésével kapcsolatban.”

A munkacsoport megjegyezte, hogy mindkét vizsgálatban az immunogenitás “szerényebb volt az emberekben, mint amire az állatmodellek alapján számítottak, ami a DNS-alapú vakcináknál is megfigyelhető jelenség, és a mellékhatások sem voltak jelentéktelenek.”

A COVID vakcinakísérletekből is kiolvasható némi jelzés az immunogenitásra vonatkozóan. A Pfizer/BioNTech végső topline eredményei 95%-os hatékonyságot mutattak a tüneti fertőzés megelőzésében a második dózist követő 2 hónapon belül. A Moderna vakcinája 94,1%-os hatékonyságot mutatott a III. fázis végleges eredményeiben. Mindkét termék nagyon hatékonynak tűnt a súlyos megbetegedések, valamint a mérsékeltebb esetek megelőzésében.

A hatások tartóssága továbbra is nyitott kérdés. A Moderna termékének I. fázisú vizsgálatából származó, az első dózist követő 4 hónapos követéses adatok azonban tartós semlegesítő antitestválaszt mutattak, bár ez idő alatt szerény mértékben csökkent, különösen az idősebb résztvevőknél.

Mit tudunk a biztonságosságról?

Míg az influenza- és veszettség elleni vakcinák “biztonságosnak és viszonylag jól tolerálhatónak” tűntek, írják Weissman és munkatársai, a vizsgálatok “mérsékelt és ritka esetekben súlyos injekciós helybeli vagy szisztémás reakciókat” mutattak.”

A fő biztonsági aggályaik, amelyeket szerintük a jövőbeni vizsgálatok során szorosan figyelemmel kell kísérni, a helyi és szisztémás gyulladással, valamint a “kifejezett immunogén” és az esetleges autoreaktív antitestek ellenőrzésével kapcsolatosak.”

“Egy lehetséges aggodalom lehet, hogy egyes mRNS-alapú vakcinaplatformok erős I. típusú interferonválaszt váltanak ki, amelyet nemcsak a gyulladással, hanem potenciálisan az autoimmunitással is kapcsolatba hoztak” – írták. “Így az mRNS-vakcináció előtt az autoimmun reakciók fokozott kockázatának kitett egyének azonosítása lehetővé teheti az ésszerű óvintézkedések megtételét.”

A szerzők azt is megjegyezték, hogy az extracelluláris RNS hozzájárulhat az ödémához, és idéztek egy tanulmányt, amely kimutatta, hogy “elősegíti a véralvadást és a kóros trombusképződést.”

“A biztonságosságot ezért folyamatosan értékelni kell, ahogy a különböző mRNS-módalitásokat és beviteli rendszereket először alkalmazzák embereken, és nagyobb betegpopulációkban tesztelik” – írták a 2018-ban megjelent tanulmányban.

A két mRNS COVID-vakcinával kapcsolatban egyértelműen szisztémás hatásokat tapasztaltak, a híradásokban a résztvevők “rossz influenzához hasonló” tünetekről panaszkodtak. Míg a Pfizer/BioNTech nem számolt be komoly biztonsági aggályokról a COVID-19 vakcinával kapcsolatban, a betegek 3,8%-os fáradtságot és fejfájást tapasztaltak 3,8%-os, illetve 2%-os arányban.

Miért akadtak el a korábbi vakcinák?

“Az egyik fő tényező az, hogy nem érezzük a sürgősséget” – mondta Dennis Burton, PhD, a kaliforniai La Jolla-ban található Scripps Translational Research Clinic munkatársa a MedPage Todaynek.

A zikát viszonylag jól sikerült megfékezni; a veszettség elleni vakcinák már kellően hatékonyak; az influenza pedig továbbra is nehéz célpont, mondta Burton.

Míg a tolerálhatóság kérdéses lehetett, a biztonságosság nem, mondta. “Nem áll fenn a gazdaszervezet kromoszómáiba való beépülés veszélye, az mRNS és a fehérje szintje pedig csökken és eltűnik.”

“Nagyjából tudjuk, hogy az általános megközelítés meglehetősen biztonságos” – mondta Burton, de megjegyezte, hogy fontos, hogy a nemkívánatos eseményeket figyelemmel kísérjék és nyomon kövessék.

Figyelmeztetett, hogy már csak a COVID-19 oltásban részesülők puszta száma alapján is előfordulnak majd események, amelyek többsége valószínűleg nem a vakcinától függ majd. Ha az emberek úgy érzik, hogy az ilyen eseményekkel kapcsolatos aggodalmakat megfelelően kezelik, akkor kevésbé fognak fenntartásokat táplálni a vakcina beadásával kapcsolatban, és hajlandóbbak lesznek hozzájárulni a világjárvány megszüntetéséhez szükséges állományimmunitás szintjének eléréséhez.

“Az egyik dolog, ami miatt a leginkább aggódunk, hogy az emberek nem fogják beoltatni magukat” – mondta. “De ennek a betegségnek a kockázatai sokkal nagyobbak lesznek, mint az oltással járó kockázatok.”

Mit kell még tudni?

A szintetikus mRNS sejtekbe történő bevitele szintén ígéretes, mint egyfajta helyettesítő terápia olyan betegségek esetében, amelyekben a létfontosságú fehérjék termelése nem megfelelő vagy hibás. Ez így előnyökkel járhat a génterápiákkal és a fehérjepótlással szemben: kevésbé kockázatos, mint az előbbi, ritkábban kell adagolni, mint az utóbbit, és olcsóbb, mint bármelyik.

A terápiás mRNS-sel kapcsolatos preklinikai munka legalább 1990-ig nyúlik vissza, és egerekben sikeres fehérjetermelést tapasztaltak. Két évvel később egy tanulmány kimutatta, hogy egy genetikai mutációval rendelkező patkányok hipotalamuszába injektált mRNS lehetővé tette a vazopresszin termelését és visszafordította a cukorbetegségüket.

De ezek a korai eredmények nem keltettek jelentős érdeklődést az mRNS-terápiák iránt az mRNS instabilitásával, a magas veleszületett immunogenitással és a nem hatékony szállítással kapcsolatos aggodalmak miatt, írják Weissman és munkatársai. “Ehelyett a tudományterület DNS-alapú és fehérjealapú terápiás megközelítéseket követett.”

Elvégre 2005-ben Weissman és Kariko Katalin, aki ma a BioNTech vezető alelnöke, úgy módosította az mRNS-t, hogy az elkerülje az immunrendszer felismerését és fokozza a fehérjetermelést – olvasható a STAT-ban megjelent cikkben. Ezt tartják az mRNS-terápiák egyik úttörő pillanatának, mondták a szakértők a STAT-nak.

A technológiát azóta nemcsak a fertőző betegségek elleni vakcinákban használják, hanem az immunrendszer felpörgetésének eszközeként is a rák elleni küzdelemben. Az mRNS a daganathoz kapcsolódó, elsősorban a rákos sejtek által kifejezett antigéneket, például bizonyos növekedési faktorokat képes megcélozni. Ezeket a terápiás – és nem profilaktikus – vakcinákat számos rákos megbetegedésnél tesztelték, többek között akut myeloid leukémiában, myeloma multiplexben, glioblastomában, melanomában, prosztatarákban és másokban.

A rendszeres terápiákkal kevesebb kísérlet van, de az egyik, amely némi figyelmet kapott, a Moderna és az AstraZeneca által kifejlesztett, a vaszkuláris endotél növekedési faktor A-t kódoló mRNS szívelégtelenség terápia. A preklinikai vizsgálatok új erek képződését és a szívműködés javulását mutatták ki, a Nature Communications című szaklapban 2019-ben megjelent, cukorbetegeken végzett I. fázisú vizsgálat pedig fokozott véráramlást mutatott ki, ami “a regeneratív angiogenezis terápiás potenciáljára” utalhat.”

Még nem tudni, hogy a Pfizer és a Moderna vakcináinak nyilvánvaló sikere elindítja-e az mRNS-terápiás fejlesztések hullámát, de Burton figyelmeztetett, hogy a koronavírus tüskefehérje “különösen könnyű célpontnak tűnik.”

“Az RNS minden vakcinánál működni fog? Nem hiszem, hogy ezt még meg tudjuk mondani” – mondta Burton. “Ez egy hatalmas előrelépés. Nagyon gyorsan elkészíthető, és rengeteg előnye van. De úgy gondolom, hogy a SARS-CoV-2 egy könnyű teszt néhány más vírushoz képest, amelyekkel foglalkoznunk kell.”