Renagel

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

A krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő, dialízisre szoruló betegek visszatartják a foszfort és hyperfoszfatémia alakulhat ki. A magas szérumfoszfor kicsaphatja a szérumkalciumot, ami ektopikus meszesedést eredményezhet. Ha a szérum kalcium- és foszforkoncentrációjának szorzata (Ca x P) meghaladja az 55 mg2/dL2 értéket, megnő az ektopikus meszesedés kockázata. A hyperfoszfatémia szerepet játszik a másodlagos hyperparathyreosis kialakulásában veseelégtelenségben.

A hyperfoszfatémia kezelése magában foglalja az étrendi foszfátbevitel csökkentését, a bélrendszeri foszfátfelszívódás gátlását foszfátkötőkkel és a foszfát eltávolítását dialízissel. Az étkezésekkel együtt bevett Renagel bizonyítottan csökkenti a szérum foszforkoncentrációját dialízisre szoruló CKD-s betegeknél.

A hatásmechanizmus

A Renagel sevelamer-hidrokloridot, egy fel nem szívódó, kötődő keresztkötésű polimert tartalmaz. Többszörös aminokat tartalmaz, amelyeket a polimer gerincétől egy szénatom választ el. Ezek az aminok protonált formában léteznek a bélben, és ionos és hidrogénkötésen keresztül kölcsönhatásba lépnek a foszfátmolekulákkal. A sevelamer-hidroklorid a táplálkozási traktusban a foszfát megkötésével és a felszívódás csökkentésével csökkenti a szérum foszfátkoncentrációját.

Farmakodinamika

A szérum foszfátszintjére gyakorolt hatásán kívül a sevelamer-hidroklorid in vitro és in vivo kísérleti állatmodellekben az epesavak megkötését is kimutatták. Az epesavak ioncserélő gyanták általi megkötése a vér koleszterinszintjének csökkentésére jól bevált módszer. Mivel a sevelamer megköti az epesavakat, zavarhatja a normál zsírfelszívódást, és így csökkentheti az olyan zsírban oldódó vitaminok felszívódását, mint az A, D és K. A sevelamer-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálatokban mind az átlagos összkoleszterinszint, mind az LDL-koleszterinszint 15-31%-kal csökkent. Ez a hatás 2 hét után figyelhető meg. A trigliceridek, a HDL-koleszterin és az albumin nem változott.

Farmakokinetika

A 14C-szevelamer-hidrokloriddal végzett tömegmérleg-vizsgálat 16 egészséges férfi és női önkéntesnél kimutatta, hogy a sevelamer-hidroklorid nem szívódik fel szisztémásan. Veseelégtelenségben szenvedő betegeken nem végeztek felszívódási vizsgálatokat.

Kölcsönhatások

In Vivo

A szevelamer-karbonátot humán gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokban (9,6 gramm naponta egyszer étkezés közben) warfarinnal és digoxinnal vizsgálták. A sevelamer-hidrokloridot, amely ugyanazt az aktív részt tartalmazza, mint a sevelamer-karbonát, humán gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokban vizsgálták (2,4-2,8 gramm egyszeri adag vagy napi háromszor étkezés közben vagy napi kétszer étkezés nélkül) ciprofloxacinnal, digoxinnal, enalaprillal, vassal, metoprolollal, mycophenolate mofetillel és warfarinnal.

Egyszeri 2,8 gramm szevelamer-hidroklorid éhgyomri állapotban beadott egyszeri adagja egészséges alanyokban körülbelül 50%-kal csökkentette a ciprofloxacin biológiai hasznosulását.

A sevelamer és a mycophenolate mofetil egyidejű alkalmazása felnőtt és gyermekbetegeknél 36%-kal, illetve 26%-kal csökkentette az MPA átlagos Cmax és AUC0-12h értékét.

A sevelamer-karbonát vagy sevelamer-hidroklorid nem változtatta meg az enalapril, digoxin, vas, metoprolol és warfarin egyszeri adagjának farmakokinetikáját, ha együtt adták.

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok szerint a sevelamer-hidrokloridot és levotiroxint együttesen alkalmazó betegeknél a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) szintjének emelkedéséről számoltak be. Transzplantált betegeknél a ciklosporin és a takrolimusz koncentrációjának csökkenéséről is beszámoltak, ami dózisemelkedéshez vezetett, ha sevelamer-hidrokloriddal együtt adták, klinikai következmények nélkül (pl. a graft kilökődése). A kölcsönhatás lehetősége nem zárható ki ezekkel a gyógyszerekkel.

Klinikai vizsgálatok

A Renagel szérumfoszfor csökkentő képességét dializált CKD-s betegeknél hat klinikai vizsgálatban bizonyították: egy kettős vak, placebóval kontrollált 2 hetes vizsgálatban (Renagel N=24); két nyílt, nem kontrollált 8 hetes vizsgálatban (Renagel N=220) és három aktívan kontrollált, nyílt, 8-52 hetes kezelés időtartamú vizsgálatban (Renagel N=256). Az aktívan kontrollált vizsgálatok közül három vizsgálatot ismertetünk. Az egyik egy keresztirányú vizsgálat két 8 hetes periódussal, amelyben a Renagelt egy aktív kontrollal hasonlították össze. A második egy 52 hetes párhuzamos vizsgálat, amelyben a Renagelt aktív kontrollal hasonlították össze. A harmadik egy 12 hetes párhuzamos vizsgálat, amelyben a Renagelt és az aktív kontrollt hasonlították össze peritoneális dializált betegeken.

Aktív-kontrollos, keresztirányú vizsgálat hemodializált betegeken

Hemodialízisben részesülő 84 CKD-s beteg, akik egy kéthetes foszfátkötő kimosási időszakot követően hiporfoszfatémiásak voltak (szérumfoszfor > 6,0 mg/dl), egyenként nyolc héten át Renagelt és aktív kontrollt kaptak véletlenszerű sorrendben. A kezelési periódusokat kéthetes foszfátkötő kimosási időszak választotta el egymástól. A betegek naponta háromszor, étkezés közben kezdték a kezelést. Minden nyolchetes kezelési időszak alatt, három különböző időpontban a Renagel adagját étkezésenként 1 kapszulával vagy tablettával (napi 3) lehetett növelni a szérumfoszfor ellenőrzése érdekében, az aktív kontroll adagját is lehetett változtatni a foszfátkontroll elérése érdekében. Mindkét kezelés szignifikánsan, mintegy 2 mg/dl-rel csökkentette az átlagos szérumfoszfort (5. táblázat).

5. táblázat. Átlagos szérumfoszfor (mg/dl) a kiindulási és a végponton

	Renagel® (N=81)	Active-Control (N=83)
A kiindulási érték a kimosás végén	8.4	8.0
végpont	6.4	5.9
Változás a kiindulási értékhez képest a végponton (95%-os konfidenciaintervallum)	-2.0* (-2.5, -1.5)	-2.1* (-2.6, -1.7)
*p<0,0001, kezelési csoporton belüli összehasonlítás

A válaszok eloszlása a 2. ábrán látható. Az eloszlások hasonlóak a sevelamer-hidroklorid és az aktív kontroll esetében. A medián válasz mindkét csoportban körülbelül 2 mg/dl-es csökkenést jelent. A vizsgálati alanyok körülbelül 50%-ánál 1 és 3 mg/dl közötti csökkenés figyelhető meg.

2. ábra. Azon betegek százalékos aránya (Y-tengely), akik a kiindulási értékhez (mg/dl) képest legalább akkora foszforcsökkenést értek el, mint az X-tengely értéke.

A kezelés végén az átlagos napi Renagel-adag 4,9 g volt (0,0 és 12,6 g közötti tartomány).

aktív-kontroll, párhuzamos vizsgálat hemodializált betegeken

Kétszáz hemodializált CKD-beteget, akiknél a kéthetes foszfátkötő kimosási időszakot követően hyperfoszfatémiás (szérumfoszfor >5,5 mg/dl) volt, randomizáltak, hogy Renagel 800 mg tablettát (N=99) vagy aktív-kontrollt (N=101) kapjanak. A két kezelés hasonló szérumfoszforcsökkenést eredményezett. Az 52. héten, az utolsó megfigyelés továbbvitelét alkalmazva, a Renagel és az aktív kontroll egyaránt szignifikánsan csökkentette az átlagos szérumfoszfort (6. táblázat).

6. táblázat. Átlagos szérumfoszfor (mg/dl) és iontermék a kiindulási értéken és változás a kiindulási értéktől a kezelés végéig

	Renagel® (N=94)	Aktív.Control (N=98)
Foszfor
Baseline	7.5	7.3
Változás a kiindulási értékhez képest a végponton	-2.1	-1.8
Ca x foszforion termék
Bázisérték	70.5	68,4
Változás a kiindulási értékhez képest a végponton	-19,4	-14,2

A Renagel-betegek 61%-a és a kontrollbetegek 73%-a fejezte be a teljes 52 hetes kezelést.

A 3. ábra, a teljesítők foszforszintjének a kiindulási értékhez viszonyított változását bemutató ábra szemlélteti a kezelésben maradni képes betegek válaszának tartósságát.

3. ábra. Az 52 hetes kezelést befejező betegek átlagos foszforváltozásai a kiindulási értékhez képest

A kezelés végén az átlagos napi Renagel-adag 6,5 g volt (0,8 és 13 g közötti tartomány).

Aktív-kontroll, párhuzamos vizsgálat peritoneális dializált betegeken

Száznegyvenhárom peritoneális dialízisben részesülő beteget, akik egy kéthetes foszfátkötő kimosási időszakot követően hyperfoszfatémiásak voltak (szérumfoszfor > 5,5 mg/dl), randomizáltak, hogy 12 héten keresztül Renagel®-t (N=97) vagy aktív kontrollt (N=46) kapjanak nyílt címkével. Az átlagos napi Renagel-adag a kezelés végén 5,9 g volt (a tartomány 0,8-14,3 g). A szérumfoszforban statisztikailag szignifikáns változások következtek be (p<0,001) a Renagel (-1,6 mg/dl a kiindulási 7,5 mg/dl-hez képest), hasonlóan az aktív-kontrollhoz.