Humán koriongonadotropin
A legszélesebb körben vizsgált trofoblaszt hormonkészítmény a hCG. A terhességben ez a glikoprotein kritikus jelentőségű, mivel megmenti a sárgatestet az involúciótól, és ez fenntartja a petefészek granulózasejtek progeszteronszekrécióját. Hasznossága a terhesség diagnosztikai markereként abból a tényből ered, hogy a konceptus egyik legkorábban szekretált terméke lehet. Terhességben a hCG placentáris termelése a terhesség nyolcadik és tizedik hete között tetőzik, és a terhesség hátralévő részében alacsonyabb szinten hajlamos a platójára.
A hCG egyetlen biztosan ismert funkciója a sárgatest (CL) támogatása, az LH helyét körülbelül az ovulációt követő nyolcadik napon veszi át, 1 nappal a beágyazódás után, amikor a b-hCG először kimutatható az anyai vérben. A 8 sejtes stádiumban a hCG-t molekuláris biológiai technikákkal kimutatták az embrióban.
A beültetés az ovuláció után 5-6 nappal történik, és a hCG-nek az ovuláció 10. napjáig (4 nappal az ovuláció után) meg kell jelennie a sárgatest megmentéséhez. Ezért a Blastocystának egy szűk időablakban kell beágyazódnia. A CL hCG-stimulációja napi 25 mg P és 0,5 mg E2 szekréciójával jár. hCG génexpressziója mind a citotrofoblasztban, mind a syncytiotrofoblasztban jelen van, de főként a syncytiotrofoblasztban szintetizálódik. Az anyai keringő hCG-koncentráció körülbelül 100 IU/L a várható, de elmaradt menstruáció idején. Az anyai keringésben a maximális, körülbelül 100 000 IU/L-es szintet a terhesség 8-10. hetében érjük el. Két olyan klinikai állapot van, amelyben a vér hCG-titer különösen hasznos: Trofoblasztos betegség és méhen kívüli terhesség. A trofoblasztos betegséget a nagyon magas b-hCG-szint (a normális terhességnél 3-100-szor magasabb) különbözteti meg. Az a- és b-hCG nem trofoblasztos daganatok általi ektopikus termelése ritka, de előfordul.
A humán placenta laktogén (hPL) elsősorban az anyai keringésbe szekretálódik, legtöbb funkciója az anyai szövetekben lévő hatáshelyeken jelentkezik. Úgy gondolják, hogy a humán placentáris laktogén felelős az anyai plazma inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) koncentrációjának jelentős emelkedéséért, ahogy a terhesség a terminushoz közeledik. A humán placenta laktogén a terhesség alatt az IGF-I-n keresztül fejt ki metabolikus hatásokat. Inzulinrezisztenciával jár együtt, fokozza az inzulinszekréciót, ami serkenti a lipolízist, növeli a keringő szabad zsírsavakat, és gátolja a glükoneogenezist; valójában antagonizálja az inzulin hatását, glükóz intoleranciát, valamint lipolízist és proteolízist indukál az anyai rendszerben. Ezért a klinikai gyakorlatban a harmadik trimeszter elején a kóros vércukorszint általános szűrésének szerepe hangsúlyos.
A magzatban a kalciumkoncentrációt, a placentán keresztül, az anyai kompartmentből történő kalciummozgás szabályozza. A magzati csontnövekedés fenntartása érdekében az anyai kompartment olyan kiigazításokon megy keresztül, amelyek biztosítják a megfelelő mennyiségű kalcium nettó átadását a magzatnak. A kalcium felhalmozódását lehetővé tevő anyai kompartmentális változások közé tartozik az anyai táplálékbevitel növekedése, az anyai D3-szintek növekedése és a mellékpajzsmirigyhormonszintek emelkedése.
Progeszteronpótlás a terhességben: Több tanulmány is foglalkozik a terhesség progeszteron általi fenntartásának megértésével. Kimutatták, hogy a progeszteron növeli a Th2 sejtek által termelt citokineket, amelyek túlsúlyban vannak a Th1 sejtek által termeltekkel szemben, ami a terhesség fenntartását eredményezi. A Th2 sejtek dominálnak a deciduában az ember korai terhességében. A Th2-eredetű citokinek, az IL-4 és az IL-6 a hCG felszabadulását indukálják a trofoblasztokból, a hCG pedig a terhesség során serkenti a sárgatest progeszterontermelését. Kimutatták, hogy a progeszteron serkenti a Th2 citokinek szekrécióját, és csökkenti a Th1 citokinek szekrécióját. Így a terhesség fenntartását a Th2 típusú citokinnak tulajdonítják. Érdekesnek tűnik ez a szerep az immun- és endokrin rendszer szabályozásában, amely elősegíti a trofoblasztok működését a beültetés helyén.4 A progeszteron alkalmazása fenyegető vetélés esetén ellentmondásos.5
Progeszteron ismétlődő vetélés esetén
A progeszteront már azelőtt is használták néhány éve, hogy a progeszteron immunmoduláló tulajdonságait ismerték volna. Azóta különböző minőségű vizsgálatokat végeztek a progesztergénpótlás előnyeinek bizonyítására az érintett nőknél. Egy 146, a terhesség első trimeszterében enyhe vagy mérsékelt hüvelyi vérzéssel jelentkező nőn végzett vizsgálatban randomizálták, hogy szájon át szedhető dydrogeszteront (10 mg b.i.d.) kapjanak (n=86) vagy nem kaptak kezelést (n=60). A dydrogeszteront a vérzés megszűnését követő 1 hétig folytatták. A vetélés előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt a dydrogeszteron-csoportban, mint a kezeletlen csoportban (17,5% vs. 25%; P<0,05).6 Az idézett klinikai vizsgálatok többsége a progesztogén-kezelést kapó csoportban a terhesség javulására és az élveszületési arány növekedésére utaló tendenciát mutatott, de sajnos sok vizsgálat rossz tervezésű és módszertani gyengeségű volt.7 Számos tanulmány kimutatta, hogy a korai terhességben végzett támogató kezelés jelentős kedvező hatással van a terhesség kimenetelére. Az egyébként megmagyarázhatatlanul ismétlődő terhességvesztésben szenvedő nőknek tanácsot kell adni a sikeres terhesség lehetőségéről bármilyen kezelés nélkül, kivéve a szupportív terápiát, mint például a folsav vagy vitaminpótlás.7,8 A progesztogén adagolási módja különböző formulákban létezik, de általában a (anti)androgén vagy (anti)ösztrogén hatás nélküli progesztogén kizárólagos alkalmazását javasolják. A progesztogén-pótlás hüvelykúp formájában (0,4 g/nap, lehetőleg este, mert a természetes progeszteron fáradtságot okozhat), intramuszkuláris injekció formájában (250 mg hidroxi-progeszteron hetente) vagy szájon át történő bevitel formájában (pl. 10 mg dydrogeszteron, a természetes progeszteron sztereoizomerje.9
Progeszteronpótlás asszisztált reprodukciós technológiát követően
A progeszteronpótlás alkalmazása az ART-ciklusokban jobban tisztázott.10 A progeszteronpótlás időtartamát reprodukciós technológiát (ART) követően egy retrospektív kohorszvizsgálatban vizsgálták. Az egyik csoportban a progeszteron-kiegészítést a terhesség első trimeszterében (első trimeszteri protokoll) a 12. hétig, a második csoportban pedig a progeszteront a pozitív béta-hCG-teszt után 2 héttel a visszahúzódás után abbahagyták (luteális protokoll). Hasonló volt a klinikai terhességek aránya a 7. héten (81,8% luteális protokoll vs. 85,8% első trimeszteri protokoll) és az élveszületések aránya (76,8% luteális protokoll vs. 75,0% első trimeszteri protokoll). Az első trimeszteri protokoll szerinti csoportban tendenciaszerűen magasabb volt a terhesség elvesztésének aránya 7 hét után (15,5% vs. 4,4%), ami azt jelzi, hogy az első trimeszteri progeszteronpótlás a vetélés késleltetésével támogathatja a korai terhességet 7 hétig, de nem javítja az élveszületési arányokat. Vannak randomizált vizsgálatok, amelyek támogatják a luteális támogatás rutinszerű alkalmazását a GnRH-agonistákat vagy -antagonistákat alkalmazó ART-ciklusokban. Ötvenkilenc tanulmányt vontak be egy áttekintésbe, amely a luteális fázis hCG-vel történő támogatását értékelte a placebóval vagy a kezelés nélküli kezeléssel összehasonlítva, a folyamatban lévő terhességek arányának növekedése szempontjából. A luteális fázis hCG-vel vagy progeszteronnal történő támogatása az asszisztált reprodukciót követően megnövekedett terhességi arányt eredményez. A HCG nem nyújt jobb eredményeket, mint a progeszteron, és GnRHa-val együtt alkalmazva az OHSS nagyobb kockázatával jár. A progeszteron optimális beadási módját még nem állapították meg.11 Egy áttekintés jelentős hatást mutatott ki a luteális fázis támogatására szolgáló progeszteron javára, a szintetikus progeszteront előnyben részesítve a mikronizált progeszteronnal szemben.12
A visszatérő koraszülés megelőzése 17 alfa-hidroxi-progeszteron-kaproáttal
A perinatális morbiditás és mortalitás csökkentése érdekében a koraszülést előre kell jelezni és meg kell előzni. Azok a nők, akiknek korábban spontán koraszülésük volt, a következő terhességekben jelentősen megnövekedett kockázatnak vannak kitéve a koraszülés szempontjából. Számos kisebb vizsgálat eredményei azt sugallták, hogy a 17 alfa-hidroxi-progeszteron-kaproát (17P) csökkentheti a koraszülés kockázatát. Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek olyan terhes nők bevonásával, akiknek a kórtörténetében dokumentáltan előfordult spontán koraszülés.13 A vizsgálatba összesen 19 klinikai központot vontak be, és a terhesség 16-20. hetében lévő terhes nőket vontak be, akiket egy központi adatközpont 2:1 arányban véletlenszerűen osztott be, hogy vagy heti 250 mg 17P injekciót, vagy heti inert olaj placebót kapjanak; az injekciókat a szülésig vagy a terhesség 36. hetéig folytatták. A 17P-kezelés szignifikánsan csökkentette a 37. terhességi héten belüli szülés kockázatát, amely a progeszteroncsoportban 36,3 százalék volt, szemben a placebocsoport 54,9 százalékával; a 35. terhességi héten belüli szülés relatív kockázata 20,6 százalék volt, szemben a 30,7 százalékkal; a 32. terhességi héten belüli szülés pedig 11,4 százalék volt, szemben a 19,6 százalékkal. A 17P-vel kezelt nők csecsemőinél a nekrotizáló enterokolitisz, intraventrikuláris vérzés előfordulási gyakorisága és a kiegészítő oxigén szükségessége szignifikánsan alacsonyabb volt. Ezért a tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a 17P heti injekciói a koraszülés szempontjából különösen nagy kockázatnak kitett nők körében jelentősen csökkentették az ismétlődő koraszülések arányát, és csökkentették a csecsemőiknél fellépő számos szövődmény valószínűségét. Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollált vizsgálatban alacsonyabb koraszülési arányról számoltak be az intramuszkuláris 17 alfa-hidroxi-progeszteron-kaproát (17P) vagy intravaginális mikronizált progeszteron-kúpok alkalmazása esetén a koraszülés kockázatának kitett nőknél.14 A 17P felezési idejét körülbelül 7,8 napra becsülték. Az alkalmazási mód fontos szerepet játszik a gyógyszer biztonsági és hatékonysági profiljában. Az orális progeszteront nem alkalmazták a koraszülés megelőzésére, mivel első áthaladásos májmetabolizmusa miatt nem állnak rendelkezésre adatok a hatékonyságról, magas a mellékhatásprofilja, és a plazmakoncentrációk rendkívüli változékonysága miatt. A progeszteron hüvelyi beadásával elkerülhető az első passzusú májmetabolizmus, és gyors felszívódással, magas biológiai hozzáférhetőséggel és helyi endometriális hatásokkal jár.15 A hüvelyi úton nincs helyi fájdalom és kevés mellékhatás, változó vérkoncentrációval jár.16 A progeszteron hatékonyságának vizsgálatára a fenyegető koraszülés utáni fenntartó tokolitikus terápia céljából egy randomizált, kontrollált vizsgálatban került sor.17 A vizsgálatban 70 olyan nő vett részt, akik fenyegetett koraszülés tüneteivel jelentkeztek, akiket a méhtevékenység leállása után randomizáltak progeszteron-terápiára vagy kezelés nélküli kezelésre, és a vizsgálat célja annak megállapítása volt, hogy a koraszülés gátlása után a hüvelyi progeszteron pótlása összefügg-e a latenciaidő növekedésével és a koraszülés ismétlődésének csökkenésével. A kezelt csoport a szülésig naponta kapott progeszteron kúpot (400 mg), a kontrollcsoport pedig nem kapott kezelést. A vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a sikeres parenterális tokolízist követő hüvelyi progeszteron-kúp alkalmazása a szülést megelőző hosszabb látenciaidővel járt együtt, de nem csökkentette a koraszülés miatti újbóli felvételek előfordulását. A dydrogeszteron-kiegészítés a fenyegető koraszülésben szenvedő nőknél a citokinprofilra, a hormonprofilra és a progeszteron-indukált blokkoló faktorra gyakorolt hatását.18
A vizsgálatban nyolcvanhárom, fenyegető koraszülés tüneteit mutató nőt randomizáltak olyan vizsgálati csoportokba, amelyek intravaginális mikronizált természetes progeszteronnal (napi 200 mg) kombinált tokolitikus kezelést kaptak, vagy egy kontrollcsoportba, amely csak tokolízist kapott. A mikronizált természetes progeszteron kezelés 32,1±17,8 nappal meghosszabbodott latenciaidőszakot eredményezett a kontrollcsoport 21,2±16,3 napjával szemben, és nagyobb születési súlyt, 2 982,8±697,8 g-ot a 2 585,3±746,6 g-val szemben.19
Ösztradiol-pótlás az in vitro megtermékenyítési ciklusok luteális fázisában
Egy prospektív, randomizált vizsgálatot végeztek az ösztradiol (E2) optimális dózisának megtalálására a luteális fázis támogatására az E2 különböző dózisainak a progeszteron (P) luteális fázis támogatásához történő hozzáadásával a hosszú GnRH-agonista in vitro megtermékenyítési (IVF) kezelésben részesülő betegeknél.20 Kétszáznyolcvanöt, hosszú GnRH-agonista protokollal végzett IVF-kezelésen átesett nőt prospektív módon randomizáltak három csoportba. Az 1. csoport (n=95) P-t és 2 mg E2-t, a 2. csoport (n=95) P-t és 4 mg E2-t, a 3. csoport (n=95) pedig P-t és 6 mg E2-t kapott luteális fázis támogatására. Az elsődleges eredmény a klinikai terhességi arány (PR) volt. A másodlagos változók a beültetési arány (IR), a vetélési arány és a többszörös PR voltak. A klinikai PR 31,6%, 40% és 32% volt az 1., 2. és 3. csoportban, és a csoportok közötti különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. A vetélési arány azonban szignifikánsan alacsonyabb volt a 2. csoportban (2,6%), mint az 1. csoportban (20%), de nem volt szignifikánsan alacsonyabb, mint a 3. csoportban (9,6%). A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a luteális fázisban 2, 4 vagy 6 mg orális E2 hozzáadása a P-hez nem okoz statisztikai különbséget a terhességi arányok tekintetében. Szignifikánsan magasabb vetélési arányt találtak azonban, amikor 2 mg E2-t alkalmaztak. Ezért a luteális fázis támogatásában a progeszteron mellett 4 mg orális ösztradiol adása is megfontolandó a vetélési arány csökkentése érdekében. További kutatásokra van még szükség a veszélyeztetett csoport azonosítása, az optimális terhességi kor a kezdéskor, a beadás módja, a progeszteron dózisa és a hosszú távú biztonságosság tekintetében.
Pajzsmirigyzavarok
Ez nagy hatással van a termékenységre. A nemi hormon-kötő globulin (SHBG) megváltozik hyperthyreosis és hypothyreosis esetén. Megváltozik a prolaktin, a gonadotropin felszabadító hormon és a nemi szteroid szérumszintje is. Közvetlen hatása lehet a petesejtekre is, mivel ismert, hogy a tiroxin specifikus kötőhelyei megtalálhatók az egér és emberi petesejteken. A nők pajzsmirigy-alulműködése és a terhesség morbiditása és kimenetele között is összefüggés van. Férfiaknál a pajzsmirigy túlműködés a spermiumok mozgékonyságának csökkenését okozza. A morfológiailag abnormális spermiumok számát hypothyreosis növeli. Megállapították, hogy ha az euthyreosis helyreáll, mindkét rendellenesség javul vagy normalizálódik. Nőknél a pajzsmirigyzavarok okozta termékenységi változások összetettebbek. A hyper- és hypothyreosis a fő pajzsmirigybetegségek, amelyek káros hatással vannak a női reprodukcióra és menstruációs zavarokat okoznak – hyperthyreosisban elsősorban hypomenorrhoea és polymenorrhoea, hypothyreosisban pedig oligomenorrhoea. Valamennyi tényező összefüggésbe hozható a metabolikus útvonal megváltozásával. A keringő pajzsmirigyhormonok megfelelő szintje elsődleges fontosságú a normális reproduktív működés szempontjából.21
A kontrollált petefészek túlstimuláció az ösztradiol emelkedéséhez vezet, ami viszont káros hatással lehet a pajzsmirigyhormonokra és a TSH-ra. A petefészek-túlstimuláció súlyosbodhat autoimmun pajzsmirigybetegség esetén, a már meglévő pajzsmirigy-rendellenességektől függően. Autoimmun pajzsmirigybetegség a nem szelektált terhes nők 5-20%-ánál fordul elő. Izolált hypothyroxinaemiát írtak le a terhességek kb. 2%-ában, szérum TSH-emelkedés nélkül és pajzsmirigy autoantitestek hiányában. Nyílt hypothyreosis esetén a spontán abortusz, a koraszülés és/vagy az alacsony születési súly, a magzati distressz a vajúdás során, valamint esetleg a terhesség okozta magas vérnyomás és a méhlepény-szakadás megnövekedett aránya áll fenn. Minden pajzsmirigyellenes gyógyszer áthalad a méhlepényen, és potenciálisan befolyásolhatja a magzati pajzsmirigyműködést.22
A pajzsmirigyzavarok gyakoriak a nőknél a terhesség alatt. Kezeletlenül hagyva mind a hypothyreosis, mind a hyperthyreosis a terhességre és a magzati kimenetelre gyakorolt káros hatásokkal jár. Fontos e rendellenességek helyes azonosítása és megfelelő kezelése a terhességgel kapcsolatos szövődmények megelőzése érdekében. Az indikált kezelés hypothyreosis esetén a levothyroxin, hyperthyreosis esetén pedig a tioamidok jelentik a választandó kezelést; kiválasztott esetekben thyreoidektómia is javallott lehet.23,24 Három, 314 nőt érintő RCT Cochrane-áttekintéséből kiderült, hogy egy 115 nőt érintő vizsgálatban a pajzsmirigy-peroxidáz antitestekkel rendelkező terhes euthyreoid nők kezelésére alkalmazott levothyroxin terápia nem csökkentette a pre-eclampsiát, de 72%-kal jelentősen csökkentette a koraszülést. Egy 30 hypothyreosisos nővel végzett vizsgálat összehasonlította a levothyroxin adagokat, de csak biokémiai eredményekről számolt be. Egy 169 nő részvételével végzett vizsgálat a szelenometionin (szelén) nyomelemet hasonlította össze placebóval, és sem a preeklampszia, sem a koraszülés tekintetében nem mutatkozott jelentős különbség. A három vizsgálat egyike sem számolt be a gyermekkori neurofejlődési késedelemről.25