Monurol

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Az abszorpció

A foszfomicin-trometamin szájon át történő beadást követően gyorsan felszívódik és szabad savvá, foszfomycinné alakul. Az abszolút orális biológiai hasznosulás éhgyomri körülmények között 37%.A MONUROL egyszeri 3 grammos adagját követően az elért maximális szérumkoncentráció (Cmax) átlaga (± 1 SD) 26,1 (± 9,1) mcg/ml volt 2 órán belül. A foszfomicin orális biohasznosulása táplált körülmények között 30%-ra csökken. A MONUROL egyszeri 3 grammos orális adagját követően, magas zsírtartalmú étkezést követően az elért átlagos Cmax 17,6 (± 4,4) mcg/ml volt 4 órán belül.

A cimetidin nem befolyásolja a foszfomicin farmakokinetikáját, ha MONUROL-lal együtt adják.A metoklopramid csökkenti a foszfomicin szérumkoncentrációját és vizeletkiválasztását, ha MONUROL-lal együtt adják. (Lásd a DROGINTERAKCIÓKAT.)

eloszlás

A MONUROL orális adagolását követően az átlagos látszólagos stacionárius megoszlási térfogat (Vss) 136,1 (±44,1) L. A foszfomicin nem kötődik plazmafehérjékhez.

A foszfomicin eloszlik a vesékben, a hólyagfalban, a prosztatában és az ondóhólyagokban. A hólyagcarcinoma miatt urológiai műtéten átesett betegeknek adott 50 mg/kg foszfomicin adagot követően a foszfomicin átlagos koncentrációja a hólyagban, a daganat helyétől távolabbról véve, 18,0 mcg/gramm szövet volt 3 órával az adagolást követően. Kimutatták, hogy a foszfomicin átjut a placentáris gáton állatokban és emberben.

Kiválasztás

A foszfomicin mind a vizelettel, mind a széklettel nagy mennyiségben ürül. A MONUROL szájon át történő beadását követően a fosfomicin átlagos teljes testtisztulása (CLTB) 16,9 (± 3,5) L/óra, illetve 6,3 (± 1,7) L/óra volt.A MONUROL 3 grammos adagjának kb. 38%-a a vizeletből, 18%-a pedig a székletből nyerhető ki. Intravénás beadást követően a foszfomicin átlagos CLTB és átlagos CLR értéke 6,1 (± 1,0) L/óra, illetve 5,5 (± 1,2) L/óra volt.

A MONUROL egyszeri szájon át adott 3 grammos adagját követően 2-4 órán belül 706 (± 466) mcg/ml átlagos foszfomicinkoncentrációt értek el a vizeletben éhomi körülmények között. A foszfomicin átlagos vizeletkoncentrációja 10 mcg/ml volt a 72-84 órával a MONUROL egyszeri orális adagját követően gyűjtött mintákban.

A MONUROL 3 grammos adagjának magas zsírtartalmú étkezéssel történő beadása után 6-8 órán belül 537 (± 252) mcg/ml átlagos vizeletfoszfomicinkoncentrációt értek el. Bár a foszfomicin vizelettel történő kiválasztásának sebessége táplált körülmények között csökkent, a vizelettel ürített foszfomicin összesített mennyisége azonos volt, 1118 (± 201) mg (táplált) vs. 1140 mg (± 238) (éhgyomri). Továbbá a 100 mcg/ml-t elérő vagy meghaladó vizeletkoncentráció azonos ideig, 26 órán keresztül fennmaradt, ami azt jelzi, hogy a MONUROL bevehető táplálkozás nélkül.

A MONUROL szájon át történő beadása után az átlagos eliminációs felezési idő (t½) 5.7 (± 2,8) óra.

Speciális populációk

Időskorúak

A 24 órás húgyúti gyógyszerkoncentrációkra vonatkozó korlátozott adatok alapján idős személyeknél nem figyeltek meg különbséget a foszfomicin vizeletkiválasztásában. Időseknél nincs szükség dózismódosításra.

Nemek

Nincs nemi különbség a foszfomicin farmakokinetikájában.

Veseelégtelenség

5 anuriás betegnéla hemodialízis alatt a foszfomicin t½-je a hemodialízis alatt 40 óra volt. Különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (a kreatinin-tisztaság 54 ml/perc és 7 ml/perc között változott) a foszfomicinin t½-je 11 óráról 50 órára emelkedett. A vizeletben visszanyert foszfomicin százalékos aránya 32%-ról 11%-ra csökkent, ami azt jelzi, hogy a vesekárosodás jelentősen csökkenti a foszfomicin kiválasztását.

Mikrobiológia

A foszfomicin (a foszfomicin-trometamin aktív összetevője) in vitro aktivitással rendelkezik a Gram-pozitív és Gram-negatív aerob mikroorganizmusok széles körével szemben, amelyek szövődménymentes húgyúti fertőzésekkel társulnak. A foszfomicin terápiás dózisban baktériumölő a vizeletben. A foszfomicin baktericid hatása az enolpiruvil-transzferáz enzim inaktiválásának köszönhető, ezáltal irreverzibilisen gátolja az uridindifoszfát-N-acetilglükozamin p-enolpiruváttal történő kondenzációját, ami a baktériumsejtfal-szintézis egyik első lépése. Csökkenti a baktériumok tapadását a hámsejtekhez.

A foszfomicin és az antibakteriális szerek más osztályai, például a béta-laktámok és az aminoglikozidok között általában nincs keresztrezisztencia.

A foszfomicin a következő mikroorganizmusok legtöbb törzsével szemben bizonyult aktívnak, mind in vitro, mind a klinikai fertőzésekben, az INDIKÁCIÓK ÉS HASZNÁLAT szakasz szerint:

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Enterococcus faecalis

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Escherichia coli

A következő in vitro adatok állnak rendelkezésre, de klinikai jelentőségük nem ismert.

A foszfomicin in vitro minimális gátló koncentrációja (MIC) 64 mcg/ml vagy annál kisebb az alábbi mikroorganizmusok legtöbb (≥ 90%) törzsével szemben; azonban a foszfomicin biztonságosságát és hatékonyságát az ezen mikroorganizmusok okozta klinikai fertőzések kezelésében megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokban nem állapították meg:

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Enterococcus faecium

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Enterococcus faecium

Aerob Gram-Negatív mikroorganizmusok

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus Mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Az érzékenység vizsgálata

Hígítási technikák

A minimális gátló koncentrációk (MIC) meghatározására kvantitatív módszereket alkalmaznak. Ezek a MIC-értékek becsléseket adnak a baktériumok antimikrobiális vegyületekkel szembeni érzékenységéről. Az egyik ilyen standardizált eljárás standardizált agarhígítási módszert1 vagy azzal egyenértékű módszert alkalmaz, standardizált inokulumkoncentrációval és standardizált koncentrációjú (foszfomicin bázistartalomban kifejezett), 25 mcg/ml glükóz-6-foszfáttal kiegészített foszfomicin-trometamin porral. A FOSZFOMICINNEL SZEMBENI ÉRZÉKENYSÉG VIZSGÁLATÁRA NEM SZABAD HÚSLEVES-HÍGÍTÁSI MÓDSZEREKET ALKALMAZNI. A kapott MIC-értékeket a következő kritériumok szerint kell értelmezni:

.

MIC (mcg/ml)	InterDretáció
≤ 64	Szenzibilis (S)
128	Közepes (I)
≥ 256	Rezisztens (R)

A “fogékony” jelentés azt jelzi, hogy a kórokozót valószínűleg gátolja a vizeletben lévő antimikrobiális vegyület általában elérhető koncentrációja. A “köztes” jelentés azt jelzi, hogy az eredményt kétértelműnek kell tekinteni, és ha a mikroorganizmus nem teljesen érzékeny az alternatív, klinikailag alkalmazható gyógyszerekre, a vizsgálatot meg kell ismételni. Ez a kategória egy olyan pufferzónát biztosít, amely megakadályozza, hogy az apró, nem ellenőrzött technikai tényezők jelentős eltéréseket okozzanak az értelmezésben. A “rezisztens” jelentés azt jelzi, hogy a vizeletben az antimikrobiális vegyület általában elérhető koncentrációja nem valószínű, hogy gátló hatású, és hogy más terápiát kell választani.

A szabványosított érzékenységi vizsgálati eljárások laboratóriumi kontroll mikroorganizmusok használatát igénylik. A standardizált foszfomicin-trometamin pornak a következő MIC-értékeket kell biztosítania agardilúciós vizsgálathoz 25 mcg/ml glükóz-6-foszfátot tartalmazó közegben. .

Mikroorganizmus	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Diffúziós technikák

A zonediameterek mérését igénylő kvantitatív módszerek szintén reprodukálható becsléseket adnak a baktériumok antimikrobiális szerekkel szembeni érzékenységéről. Az egyik ilyen szabványosított eljárás2 szabványosított inokulumkoncentrációk használatát igényli. Ez az eljárás 200 mcg foszfomicinnel és 50 mcg glükóz-6-foszfáttal impregnált papírlemezeket használ a mikroorganizmusok foszfomicinnel szembeni érzékenységének vizsgálatára.

A 200 mcg foszfomicint és 50 mcg glükóz-6-foszfátot tartalmazó korongokkal végzett standard egylemezes érzékenységi vizsgálatok eredményeit közlő laboratóriumi jelentéseket a következő kritériumok szerint kell értelmezni:

Zónaátmérő (mm)	Interpretáció
≥ 16	Az érzékeny (S)
13-15	Közepes (I)
≤ 12	Rezisztens (R)

A hígítási technikával kapott eredmények értelmezése a fenti módon történik. Az értelmezés magában foglalja a korongvizsgálat során kapott átmérő és a foszfomicin MIC-értékének korrelációját.

A standardizált hígítási technikákhoz hasonlóan a diffúziós módszerek is laboratóriumi kontrollmikroorganizmusok használatát igénylik, amelyeket a laboratóriumi eljárások technikai szempontjainak ellenőrzésére használnak.A diffúziós technikánál a 200 mg-os foszfomicinkorongnak 50 mg glükóz-6-foszfáttal a következő zónaátmérőket kell biztosítania a laboratóriumi minőségellenőrző törzseknél:

Mikroorganizmus	Zónaátmérő (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Klinikai vizsgálatok

Kontrollált, kettős vakvizsgálatokban, amelyeket az Egyesült Államokban végeztek akut hólyaghuruttal kapcsolatban, a MONUROL egyszeri adagját három másik szájon át szedhető antibiotikummal hasonlították össze (lásd az alábbi táblázatot). A vizsgálati populáció olyan betegekből állt, akiknél az akut hólyaghurut tünetei és jelei 4 napnál rövidebb ideig tartottak, és nem volt felső traktusfertőzés tünete (pl, oldalfájdalom, hidegrázás, láz), a kórtörténetben nem szerepeltek visszatérő húgyúti fertőzések (a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek 20%-ának volt egy korábbi akut cystitis epizódja az előző éven belül), nem voltak ismert strukturális rendellenességek, nem volt klinikai vagy laboratóriumi bizonyíték májműködési zavarra, és nem volt ismert vagy feltételezett CNS-rendellenesség, például epilepszia, vagy egyéb olyan tényező, amely görcsrohamokra hajlamosítana. Ezekben a vizsgálatokban a következő klinikai sikerességi (a tünetek megszűnése) és mikrobiológiai eradikációs arányokat kapták.

REFERENCIA

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for Dilution. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

.