Mikrobiológia

Az idegrendszer gombás fertőzései, az úgynevezett neuromikózisok, egészséges egyéneknél ritkák. A neuromikózisok azonban pusztító hatásúak lehetnek az immunhiányos vagy idős betegeknél. Számos eukarióta parazita is képes megfertőzni az emberi gazdaszervezet idegrendszerét. Bár viszonylag ritkák, ezek a fertőzések is életveszélyesek lehetnek legyengült immunrendszerű egyéneknél. Ebben a fejezetben először a neuromikózisokat tárgyaljuk, majd az idegrendszer parazita fertőzései következnek.

Cryptococcus meningitis

A Cryptococcus neoformans egy gombás kórokozó, amely agyhártyagyulladást okozhat. Ez az élesztőgomba gyakran megtalálható a talajban, és különösen a galambürülékkel van kapcsolatban. Vastag kapszulával rendelkezik, amely fontos virulenciafaktorként szolgál, gátolva a fagocitózis általi kiürülést. A legtöbb C. neoformans eset szubklinikus légúti fertőzést eredményez, amely egészséges egyéneknél általában spontán, hosszú távú következmények nélkül megszűnik (lásd: Légúti mikózisok). Immungyengeségben szenvedő vagy más alapbetegségben szenvedő betegeknél a fertőzés agyhártyagyulladást és granuloma kialakulását okozhatja az agyszövetekben. A Cryptococcus antigének a sejtközvetített immunitás és a késleltetett típusú túlérzékenység gátlására is szolgálhatnak.

1. ábra. A C. neoformans indiai tinta-negatív festése, amely a gömb alakú élesztősejtek körüli vastag kapszulákat mutatja. (hitel: a Centers for Disease Control and Prevention munkájának módosítása)

A kriptococcus könnyen tenyészthető laboratóriumban és azonosítható kiterjedt kapszulája alapján (1. ábra). A C. neoformans-t gyakran tenyésztik ki disszeminált fertőzésben szenvedő betegek vizeletmintáiból.

A kriptococcusfertőzés kezeléséhez hosszan tartó gombaellenes gyógyszeres kezelés szükséges. Kombinált terápia szükséges amphotericin B-vel és flucitozinnal legalább 10 hétig. Számos gombaellenes gyógyszer nehezen jut át a vér-agy gáton, és erős mellékhatásai miatt alacsony dózisokra van szükség; ezek a tényezők hozzájárulnak a kezelés hosszadalmas időtartamához. Az AIDS-betegek különösen fogékonyak a Cryptococcus-fertőzésekre, mivel immunrendszerük legyengült. A kriptococcosisban szenvedő AIDS-betegek is kezelhetők gombaellenes gyógyszerekkel, de gyakran vannak visszaeséseik; az újrafertőződés megelőzéséhez a fluconazol élethosszig tartó adagolására lehet szükség.

Amoebás agyhártyagyulladás

2. ábra. Szabadon élő amőba egy PAM-ban szenvedő beteg emberi agyszövetében. (hitel: a Centers for Disease Control and Prevention munkájának módosítása)

A primer amőbás agyhártyagyulladást (PAM) a Naegleria fowleri okozza. Ez az amőbaflagellata általában szabadon élve található meg a talajban és a vízben. Háromféle formában létezhet – a fertőző amőbás trofozoita formában, egy mozgékony flagellátum formában és egy nyugvó ciszta formában. A PAM ritka betegség, amely fiatal és egyébként egészséges egyéneknél fordult elő. Az egyéneket jellemzően meleg édesvizekben, például folyókban, tavakban és meleg forrásokban való úszás közben fertőzi meg az amőba. A kórokozó trofozoita az agyat úgy fertőzi meg, hogy kezdetben az orrjáratokon keresztül az orrmelléküregekbe jut; ezután a szaglóidegrostokon lefelé haladva behatol a submucosalis idegplexusba, behatol a cribriform lemezbe, és eléri a subarachnoidális teret. A subarachnoidális tér erősen vaszkularizált, és a trofozoitáknak a CNS más területeire, köztük az agyba történő disszeminációjának útvonala (2. ábra). A gyulladás és a szürkeállomány pusztulása súlyos fejfájáshoz és lázhoz vezet. Napokon belül zavartság és görcsök lépnek fel, amelyek gyorsan görcsrohamokhoz, kómához és halálhoz vezetnek. A progresszió nagyon gyors lehet, és a betegséget gyakran csak a boncoláskor diagnosztizálják.

A N. fowleri fertőzés a liquor közvetlen megfigyelésével igazolható; az amőbák gyakran láthatók mozgásban, amikor a friss liquor nedves preparátumát mikroszkópon keresztül nézzük. Alkalmanként flagellált formák is megtalálhatók a liquorban. Az amőbákat többféle festékkel is meg lehet festeni az azonosításhoz, többek között Giemsa-Wright vagy módosított trikrómfestékkel. Az antigének kimutatása indirekt immunfluoreszcenciával vagy genetikai elemzés PCR-rel megerősítheti a kezdeti diagnózist. A N. fowleri fertőzések szinte mindig halálosak; az Egyesült Államokban 138 PAM-ban szenvedő betegből mindössze 3 maradt életben. Egy új kísérleti gyógyszer, a miltefozin némi ígéretet mutat e fertőzések kezelésére. Ez a gyógyszer egy foszfotidilkolin-származék, amely feltehetően gátolja a N. fowleri membránfunkcióját, apoptózist vált ki és megzavarja a lipidfüggő sejtjelző útvonalakat. Ha a fertőzés korai szakaszában adják be, és terápiás hipotermiával (a test maghőmérsékletének csökkentése a fertőzéssel járó agyi ödéma csökkentése érdekében) párosítják, ezt a gyógyszert sikeresen alkalmazzák a primer amőbás encephalitis kezelésére.

Granulomatosus amőbás encephalitis

Acanthamoeba és Balamuthia fajok számos édesvízben megtalálható, szabadon élő amőbák. Az ezen amőbák által okozott emberi fertőzések ritkák. Azonban amőbás keratitiszt okozhatnak kontaktlencsét viselőknél (lásd: A szem protozoák és Helminthiák fertőzései), immunhiányos betegeknél disszeminált fertőzést, súlyos esetekben pedig granulomatózus amőbás agyvelőgyulladást (GAE). A PAM-hoz képest a GAE általában szubakut fertőzések. A mikroba feltehetően az orrmelléküregeken vagy a bőrön keletkezett repedéseken keresztül jut be. A kórokozó hematogén módon terjed, és behatolhat a központi idegrendszerbe. Ott a fertőzések gyulladáshoz, elváltozások kialakulásához és az agyvelőgyulladás tipikus neurológiai tüneteinek kialakulásához vezetnek (3. ábra). A GAE szinte mindig halálos kimenetelű.

A GAE-t gyakran csak a fertőzés késői szakaszában diagnosztizálják. A fertőzés okozta elváltozások CT vagy MRI segítségével mutathatók ki. Az élő amőbák közvetlenül kimutathatók a liquorból vagy szöveti biopsziából. Rendelkezésre állnak szerológiai tesztek, de általában nem szükségesek a helyes diagnózis felállításához, mivel a szervezet jelenléte a liquorban végleges. Az acanthamoebás fertőzések kezelésére néhány gombaellenes gyógyszert, például a flukonazolt használták. Ezenkívül a közelmúltban a miltefozin és a vorikonazol (az ergoszterol bioszintézis gátlója) kombinációját sikeresen alkalmazták a GAE kezelésére. Az ilyen fertőzésekben szenvedő betegek halálozási aránya azonban még a kezelés ellenére is magas.

3. ábra. (a) A Balamuthia mandrillaris által okozott granulomatosus amebás encephalitisben (GAE) elhunyt beteg agyszövete. (b) Közelkép az agymetszet közepén található nekrózisról. (hitel a, b: a Centers for Disease Control and Prevention munkájának módosítása)

Az ember afrikai tripanoszomiazis

Az ember afrikai tripanoszomiazis (más néven afrikai álomkór) súlyos betegség, amely a Szaharától délre fekvő Afrika két különböző régiójában endemikus. A rovarok által terjesztett Trypanosoma brucei hemoflagellata okozza. A Trypanosoma brucei rhodesiense alfaj okozza a kelet-afrikai trypanosomiasist (EAT), egy másik alfaj, a Trypanosoma brucei gambiense pedig a nyugat-afrikai trypanosomiasist (WAT). Jelenleg évente néhány száz EAT-esetet jelentenek. A WAT-t gyakrabban jelentik, és általában krónikusabb betegség. Évente körülbelül 7000-10 000 új WAT-esetet azonosítanak.

4. ábra. Trypanosoma brucei, az afrikai álomkór kórokozója, emberi vérkenetben. (hitel: a Centers for Disease Control and Prevention munkájának módosítása)

A T. brucei elsősorban a cecelégy (Glossina spp.) csípésével terjed az emberre. A cecelégy csípése után nem sokkal a fertőzés helyén csánk képződik. A flagellák ezután terjednek, és a keringési rendszerbe jutnak (4. ábra). Ezek a szisztémás fertőzések hullámzó lázzal járnak, amely során a tünetek két-három napig tartanak fenn, a rohamok között körülbelül egy hétig tartó remisszióval. Amikor a betegség a végső fázisba lép, a kórokozók a nyirokerekből a központi idegrendszerbe jutnak. A neurológiai tünetek közé tartozik a nappali álmosság, az álmatlanság és a szellemi leépülés. EAT-ban a betegség lefolyása hetek és hónapok között tart. Ezzel szemben a WAT gyakran hónapok és évek alatt alakul ki.

Bár a trypanoszómával szemben erős immunválasz alakul ki, ez nem elegendő a kórokozó eliminálásához. Az antigénvariáció révén a Trypanosoma több mint 100 szerológiai típusra változtathatja felszíni fehérjéit. Ez a variáció vezet a kezdeti betegség hullámzó formájához. A fertőzés által okozott kezdeti szepszis magas lázzal jár. Ahogy az immunrendszer reagál a fertőzésre, az organizmusok száma csökken, és a klinikai tünetek enyhülnek. Ekkor azonban a kórokozó egy alpopulációja antigénvariációval megváltoztatja felszíni bevonatának antigénjeit, és kikerüli az immunválaszt. Ezek a flagellák gyorsan elszaporodnak és újabb megbetegedést okoznak. Kezelés nélkül ezek a fertőzések általában halálosak.

A klinikai tünetek alapján felismerhetők az afrikai trypanosomiasis korai jelei. Ezek közé tartozik a pajzsmirigy kialakulása a fertőzés helyén és a Winterbottom-jel. A Winterbottom-jel a nyirokcsomók megnagyobbodására utal a nyak hátsó részén – ez gyakran agyi fertőzésre utal. A Trypanosoma közvetlenül megfigyelhető a megfestett mintákban, beleértve a vért, a nyirokcsomót, a liquort és a betegektől származó csánkok bőrbiopsziáját. A parazita elleni antitestek a legtöbb akut vagy krónikus betegségben szenvedő betegnél megtalálhatók. A szerológiai vizsgálatot azonban általában nem használják a diagnózis felállításához, mivel a parazita mikroszkópos kimutatása elegendő. A korai diagnózis fontos a kezelés szempontjából. Az idegrendszer érintettsége előtt olyan gyógyszerek alkalmazhatók, mint a pentamidin (a nukleáris anyagcsere gátlója) és a szuramin (mechanizmusa nem világos). Ezeknek a gyógyszereknek kevesebb mellékhatásuk van, mint a betegség második szakaszának kezeléséhez szükséges gyógyszereknek. Ha az álomkór fázisa már elkezdődött, a keményebb gyógyszerek, köztük a melarsoprol (arzénszármazék) és az eflornitin hatásosak lehetnek. A sikeres kezelést követően a betegeknek két éven keresztül még mindig szükségük van a liquoruk ellenőrző vizsgálatára a betegség esetleges kiújulásának felderítése érdekében. E betegségek megelőzésének leghatékonyabb eszköze a rovarok vektorpopulációinak ellenőrzése.

Neurotoxoplazmózis

A Toxoplasma gondii egy ubiquitárius intracelluláris parazita, amely újszülöttkori fertőzéseket okozhat. A macskák a végleges gazdatestek, és az emberek fertőzött hús fogyasztása után fertőződhetnek meg, vagy, ami még gyakoribb, a macskák ürülékében leválasztott oociszták lenyelése révén (lásd A keringési és nyirokrendszer parazita fertőzései). A T. gondii a vérerek endothelsejtjei között áthaladva jut be a keringési rendszerbe. A toxoplazmózis legtöbb esete tünetmentes. Immunkompromittált betegeknél azonban a T. gondii fertőzések által okozott neurotoxoplazmózis az agytályogok egyik leggyakoribb oka. A szervezet az agyi kapillárisok endotélsejtjeinek megfertőzésével képes átjutni a vér-agy gáton. A parazita ezekben a sejtekben szaporodik, ami a jelek szerint szükséges az agyba való bejutáshoz, majd az endotélsejtek lízisét okozza, és az utódokat az agyszövetekbe juttatja. Ez a mechanizmus egészen más, mint az a módszer, amellyel a véráramba eleve bejutott.

A neurotoxoplazmózissal járó agyi elváltozások röntgenfelvételen, MRI- vagy CAT-vizsgálattal kimutathatók (5. ábra). A diagnózis megerősíthető a szervezet közvetlen megfigyelésével a liquorban. RT-PCR vizsgálatokkal a T. gondii genetikai markerek segítségével is kimutatható.

5. ábra. Ez az egér agyszövetében megfigyelt Toxoplasma gondii ciszta több ezer inaktív parazitát tartalmaz. (hitel: az USDA munkájának módosítása)

A T. gondii-fertőzés okozta neurotoxoplazmózis kezelése hathetes, pirimetaminnal, szulfadiazinnal és folinsavval végzett több gyógyszeres terápiát igényel. A kiújulás megelőzéséhez gyakran hosszú távú fenntartó adagokra van szükség.

Neurociszticerkózis

A ciszticerkózis a sertés galandféreg, a Taenia solium lárvaformája által okozott parazitás fertőzés. Amikor a lárvák behatolnak az agyba és a gerincvelőbe, az állapotot neurociszticerkózisnak nevezik. Ez az állapot világszerte emberek millióit érinti, és a fejlődő világban a felnőttkori epilepszia vezető oka.

A T. solium életciklusát a Helminthic Infections of the Gastrointestinal Tract tárgyalja. A lenyelést követően a peték a bélben kikelnek, és cysticerciáknak nevezett lárvákat képeznek. A kifejlett galandférgek a vékonybélben alakulnak ki, és petéket termelnek, amelyek a széklettel ürülnek. Ezek a peték az élelmiszerek vagy más felületek széklettel való szennyeződése révén megfertőzhetnek más egyéneket. A peték az eredeti beteg bélrendszerében is kikelhetnek, és folyamatos önfertőzéshez vezethetnek. A cisztercerciák, a vérbe vándorolhatnak és a test számos szövetébe behatolhatnak, beleértve a CNS-t is.

A neurociszticerkózist általában nem invazív technikákkal diagnosztizálják. Az epidemiológiai információk kezdeti szűrésként használhatók; a cysticercosis endémiás Közép- és Dél-Amerikában, Afrikában és Ázsiában. A radiológiai képalkotás (MRI és CT-vizsgálat) az elsődleges módszer a neurociszticerkózis diagnosztizálására; a képalkotás segítségével kimutathatók a paraziták körül kialakuló egy-két centiméteres ciszták (6. ábra). A vér megemelkedett eozinofil szintje szintén jelezheti a parazitás fertőzést. A kórokozóval kapcsolatos antigének kimutatására EIA és ELISA is alkalmazható.

6. ábra. Agyi CT felvételek egy neurocysticercosisban szenvedő agy sagittalis (balra) és axiális (jobbra) metszeteiről. Mindkét felvételen számos ciszta látható, amit a nyilak jeleznek. (hitel: Segamwenge IL, Kioko NP munkájának módosítása)

A neurocysticercosis kezelése a jelen lévő cysticercusok elhelyezkedésétől, számától, méretétől és stádiumától függ. Az antihelmintikus kemoterápia magában foglalja az albendazolt és a praziquantelt. Mivel ezek a gyógyszerek elpusztítják az életképes cisztákat, akut módon fokozhatják a tüneteket azáltal, hogy a Taenia cysticerci antigének felszabadulása által kiváltott gyulladásos választ idéznek elő, mivel a cisztákat a gyógyszerek elpusztítják. E válasz enyhítésére a vér-agy gáton átjutó kortikoszteroidok (pl. dexametazon) alkalmazhatók e hatások mérséklésére. Az intraventrikuláris ciszták eltávolításához sebészeti beavatkozásra lehet szükség.

Az idegrendszer gombás fertőzéseinek gyógyszere a __________.

A galandféreg lárvaformáit __________ néven ismerjük.

__________ jel a korai afrikai trypanosomiasisban a nyak hátsó részén duzzadt nyirokcsomók formájában jelenik meg.

__________ afrikai trypanoszómia az álomkór krónikus formáját okozza.

A Toxoplasma gondii végleges gazdája a __________.

A tripanoszómák a __________ variáció révén kikerülhetik az immunválaszt.

Gondoljon bele

1. Miért igényelnek a gombák által okozott idegrendszeri fertőzések ilyen hosszú kezelési időt?
2. Írd le röviden, hogyan fertőz meg az embereket a Naegleria fowleri.
3. Írd le röviden, hogyan alakulhat ki az emberekben neurociszticerkózis.
4. A gombás meningoencephalitis gyakran az AIDS-betegek végső halálának oka. Milyen tényezők teszik ezeket a fertőzéseket problémásabbá, mint a bakteriális eredetűeket?
5. Hasonlítsa össze a kelet-afrikai trypanosomiasist a nyugat-afrikai trypanosomiasissal.
6. A bemutatott grafikon egy Trypanosoma brucei-vel fertőzött beteg testhőmérsékletét követi nyomon. Hogyan írná le ezt a mintázatot, és miért fordul elő?

(credit: Wellcome Images munkájának módosítása)