MEDSAFE

Megjelent: 2004. április

Leflunomid: Súlyos többrendszeri mellékhatások

Prescriber Update 25(1): 2-3
2004. április

Medsafe szerkesztőség

A leflunomid hatékony betegségmódosító szer a rheumatoid arthritisben. Alkalmazása jelentős és súlyos mellékhatásokkal járt, amelyek a hematológiai, máj-, immun-, bőrgyógyászati és légzőszervi rendszert érintették. A leflunomid hosszú felezési ideje késleltetheti e reakciók némelyikének megszűnését. A rendszeres ellenőrzés és a betegek felvilágosítása a korai figyelmeztető jelekre azonban csökkentheti a morbiditást.

Reumatoid artritiszre javallott leflunomid

A betegségmódosító reumaellenes szereket (DMARD) egyre gyakrabban alkalmazzák az aktív reumás betegség korai szakaszában.1 A leflunomid (Arava®) egy viszonylag új immunmoduláló DMARD, amelyet a reumatoid artritisz (RA) kezelésére javalltak. Ez egy pro-gyógyszer, amelyet a bélfalban és a májban történő metabolizmus aktivál, és a vese- és epeutak útján választódik ki.2 Az aktív metabolitnak hosszú a felezési ideje (1-4 hét2), ami hozzájárulhat a leflunomid abbahagyása után is fennmaradó, súlyosbodó vagy akár megjelenő mellékhatásokhoz.3,4.

A nemzetközi mellékhatásokról szóló jelentések súlyos eseményeket tartalmaznak

A leflunomiddal kapcsolatos globális expozíciót eddig 662 302 betegévre becsülik.5 Bár a leflunomid az aktív RA-ban szenvedő betegek egyes csoportjaiban bizonyította hatékonyságát, a forgalomba hozatal utáni nemzetközi tapasztalatok súlyos mellékhatásokról szóló jelentéseket tartalmaznak a leflunomiddal kezelt betegeknél. Bár számos jelentett esetben zavaró tényezők, például ismert májkárosító vagy hematotoxikus gyógyszerek (pl. metotrexát) egyidejű alkalmazása is jelen van, nem zárható ki a leflunomiddal való okozati összefüggés.3,4,6-8 A leflunomiddal kapcsolatos nemzetközi mellékhatásokról szóló jelentések a következők:

• Hepatikus mellékhatások, köztük 15 esetben májelégtelenség (kilenc esetben halálos kimenetelű).
• Haematológiai mellékhatások a neutropeniától, trombocitopeniától és trombocitózistól a súlyos pancytopeniáig.
• Bőrgyógyászati mellékhatások, beleértve Stevens-Johnson-szindrómát, bullózus kiütéseket és bőrnekrózist.
• Légúti mellékhatások, mint például intersticiális pneumonitis és tüdőinfiltráció.
• Az immunválasz károsodása, beleértve a súlyos fertőzésekről, például szepszisről szóló jelentéseket.

A leflunomiddal kapcsolatos új-zélandi tapasztalatok hasonlóak

Új-Zélandon 2003 végéig 500-1500 betegnek írtak fel leflunomidot.5 Az Új-Zélandon e gyógyszerrel kapcsolatban jelentett mellékhatások hasonlóak a nemzetközileg tapasztaltakhoz. Példák a súlyosabb helyi esetekre:

• Elemelkedett májenzimek, valamint neutropenia, trombocitopénia és hasmenés.
• többszervi elégtelenséghez és halálhoz vezető szepszis; a kísérő gyógyszerek metotrexát, ketoprofen és triamcinolon voltak.
• Túlérzékenységi pneumonitis, amely életveszélyes légzési elégtelenséget eredményezett. A beteg leflunomidot és metotrexátot szedett, de a metotrexát újbóli bevezetésekor nem esett vissza.
• Sokszoros bullózus bőrkiütések, amelyek a leflunomid elkezdését követő három héten belül jelentkeztek, és a kezelés abbahagyásakor megszűntek.

A tudatosság és a monitorozás csökkenti a mellékhatások hatását

A leflunomiddal kapcsolatos forgalomba hozatal utáni tapasztalatok szerint a súlyos máj-, bőrgyógyászati, légzőszervi, hematológiai és fertőzéses reakciók gyakorisága kevesebb, mint 1:10 000-hez (azaz nagyon ritka). Ugyanakkor egyes vérzavarok előfordulási gyakoriságát 1000-ből 1:1000 és 10 000-ből 1:10 000 közötti (azaz ritka) gyakorisággal jelentették.2 A leflunomid súlyos mellékhatásprofilja ellenére hatékony DMARD. Mint minden gyógyszer esetében, a leflunomid alkalmazása is megköveteli a kockázat és az előnyök egyéni betegre szabott értékelését. A felíróknak tisztában kell lenniük azzal, hogy más immunmoduláns szerek egyidejű alkalmazása additív hatással lehet nemcsak az akut RA tüneteinek javulására, hanem a mellékhatások gyakoriságára és súlyosságára is.

A súlyos vér- és májtünetek kockázatának minimalizálása érdekében minden leflunomidot szedő betegnél ellenőrizni kell a hematológiai és májfunkciókat. A kezelés előtti alapérték megállapítása után az első hat hónapban havonta, majd ezt követően 6-8 hetente monitorozni kell. Folyamatos havi ellenőrzés ajánlott, ha egyidejűleg metotrexátot is alkalmaznak.2 A felíróknak azt tanácsoljuk, hogy az átfogó ellenőrzési ajánlásokért olvassák el a nemrégiben frissítettArava adatlapot2.

A betegeket tájékoztatni kell a lehetséges mellékhatások korai figyelmeztető jeleiről, és meg kell kérni, hogy a lehető leghamarabb forduljanak háziorvosukhoz, ha az alábbiak bármelyikét tapasztalják: könnyű véraláfutás, fáradtság, sápadtság, bőrelváltozások vagy kiütések, légszomj, vagy fokozott gyakoriság/érzékenység a fertőzésekre. Ha súlyos reakciók lépnek fel, a leflunomid aktív metabolitjának hosszú felezési ideje szükségessé teheti a kiöblítést egy olyan szerrel, mint a kolestiramin.2

A leflunomid nemrég került fel az aktuális aggodalomra okot adó mellékhatások listájára. Ez azt jelenti, hogy a felíróknak minden leflunomiddal kapcsolatos mellékhatást jelenteniük kell a dunedini Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) számára.

Kompetens érdekek (szerzők): nincs bejelentett.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Arava tabletta adatlapja. 2003. szeptember 21. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomid (Arava): hematológiai, máj- és légúti reakciók. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomid – súlyos máj-, vér-, bőr- és légúti reakciók.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2:7).
5. Aventis Pharma Pty Limited (az Arava® szponzora), Ausztrália által 2004 áprilisában szolgáltatott adatok alapján.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. London (UK): 1999. október 25. www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. European Agency for Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. London (Egyesült Királyság): 2001. március 12. www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf

.