Mann 18 évesen kezdte karrierjét, számos televíziós reklámban szerepelt. 1996-ban szerepelt a The Cable Guy című filmben, majd ezt követte a Freaks & Geeks, Sam Weisman George of The Jungle című filmjében Brendan Fraser mellett, a Big Daddy Adam Sandlerrel, a Narancsvidék Jack Blackkel szemben és a The 40-Year-Old Virgin Steve Carell-lel.
2007-ben Mann Seth Rogen és Paul Rudd mellett játszott Judd Apatow Knocked Up című vígjátékában, amely világszerte több mint 218 millió dollárt hozott. Az alakítása elismerő kritikákat és a Chicagói Filmkritikusok Szövetségének “Legjobb női mellékszereplő” jelölését hozta. A film elnyerte a People’s Choice Award “Kedvenc filmvígjáték” díját, bekerült az AFI “Az év tíz legjobb filmje” közé, és megkapta a Broadcast Film Critics Association Award “Legjobb vígjáték” jelölését.
2009-ben Mann újra összeállt a Big Daddy társával, Adam Sandlerrel és a Knocked Up társával, Seth Rogen-nel Apatow Funny People című filmjében. Ez a film az év számos top tízes listáján szerepelt, többek között a The New Yorker és a The New York Times listáján is. Az Elle írója, Mickey Rapkin szerint ” övé a 2009-es Funny People második fele, ahol karaktere a legvalószínűtlenebb dolgot teszi, amit egy nő egy nagy stúdiófilmben megtehet: szeszélyből viszonyt kezd egy volt barátjával”. Ugyanebben az évben Mann szerepelt Burr Steers 17 Again című sikervígjátékában is Zac Efron és Matthew Perry oldalán, amely világszerte több mint 125 millió dolláros bevételt hozott.
Az I Love You Phillip Morris című indie-sikerben is látható volt Jim Carrey és Ewan McGregor oldalán. A filmet a 2009-es Sundance Filmfesztiválon mutatták be, és megjelenésekor a kritikusok elismeréssel fogadták, többek között a 2011-es Broadcast Film Critics Association “Legjobb vígjáték” díjra jelölték. Mann szerepelt Elizabeth Banks oldalán a Barbara Davilman és Liz Dubelman könyve alapján készült What Was I Thinking? című filmben is, amelyet 2009-ben forgattak le, de soha nem mutatták be.
2011-ben Mann Ryan Reynolds és Jason Bateman oldalán szerepelt David Dobkin The Change-Up című vígjátékában. Emellett kölcsönözte a hangját “Lindának”, az emberi főszereplőnek Carlos Saldanha Rio című animációs filmjében, amely világszerte több mint 484 millió dollárt hozott, és amelyben Jamie Foxx és Anne Hathaway is énekelt; valamint Jonah Hill Allen Gregory című animációs FOX tévésorozatában, a címszereplő második osztályos tanárnőjeként.
Mann 2012-ben folytatta szinkronszínészi munkásságát a ParaNorman című 3D-s, stop-motion animációs filmben Chris Butler és Sam Fell szerepével.
2012 decemberében Paul Rudddal szemben szerepelt Apatow This Is 40 című filmjében, a Knocked Up folytatásában. A filmben újra összeállt az első filmből ismert trió, Mann és Rudd újra felvették karaktereiket. A folytatást Judd Apatow írta és rendezte, és a házaspár két lánya is szerepelt a szereplők között. A Knocked Up-pal ellentétben a This Is 40 középpontjában Mann karaktere és családja állt. Az Elle magazin korai reakciója Mann alakításáról azt állítja, hogy ” nem csak úgy elsétál a jelenetekkel – ellopja a show-t”. Mann-t a Broadcast Filmkritikusok Szövetsége a legjobb vígjátéki színésznőnek jelölte a This Is 40-ért.
2013-ban Mann szerepelt Sofia Coppola The Bling Ring című filmjében, Emma Watson oldalán. A valós események által inspirált film egy csapat hírnévmániás Los Angeles-i tinédzsert követ, akik hírességek házaiba törtek be úgy, hogy az interneten követték nyomon hollétüket.
2014-ben ő volt a Makers 2. évadának “Women in Comedy” című epizódjának narrátora: Women Who Make America.
2018-ban Mann egy egyedülálló anyát alakított a Blockers című szexkomédiában, és újra együtt játszott Steve Carell-lel a Welcome to Marwen című filmben.