Capshaw tizenkilenc évesen kapott egy kisebb szerepet a The Locusts (1997) című drámában, amelynek társszereplője az édesanyja volt. Ezt követően szerepet kapott Adam Rifkin független filmjében, a Denialban (1998). 2001-ben a Valentine című slasherfilmben Capshaw Dorothy Wheelert alakította. Ezután kisebb szerepet kapott a Minority Report (2002) című filmben, majd főszerepet játszott Edward Burns The Groomsmen (2006) című filmjében.
2009-ben állandó szereplője lett a Grey’s Anatomy című orvosi drámának. Először 2008 decemberében jelentették be, hogy Capshaw csatlakozik a Grey’s Anatomy szereplőgárdájához Arizona Robbins gyermeksebészként, egy több epizódot felölelő rész erejéig. Eredetileg úgy tervezték, hogy a sorozat ötödik évadának három epizódjában jelenik meg, de a sorozat készítője, Shonda Rhimes később meghosszabbította Capshaw szerződését, hogy az évad összes hátralévő epizódjában megjelenjen, és a hatodik évadban állandó szereplője legyen a sorozatnak.
Az ortopéd sebész rezidens, Callie Torres (Sara Ramirez) szerelmi érdeklődését alakította ki. A sorozat készítője, Shonda Rhimes elégedett volt a Robbins és Torres közötti kémiával, és Capshaw hozzáadását a szereplőgárdához említette az évad egyik elemeként, amelyre a legbüszkébb volt. Az új tagról szólva Rhimes így nyilatkozott: “Szeretem Jessica Capshaw-t, és amikor azt mondom, szeretem, akkor komolyan gondolom. Ennél csodálatosabb ember nem is lehetne, és úgy érzem, hogy Arizona és Callie között olyan a kémia, mint Meredith (Ellen Pompeo) és Derek (Patrick Dempsey) között. Elragadónak találom őket nézni.” A média első reakciója a karakterre pozitív volt. Matt Mitovich a TV Guide-tól “rajongók kedvenceként” jellemezte, Chris Monfette az IGN-től pedig dicsérte a “friss, új karakterek”, például Robbins hozzáadását az évad során. 2018 márciusában Capshaw kilépett a Grey’s Anatomyból, a producerek kreatív okokra hivatkozva. Capshaw a Twitteren tett közzé egy nyilatkozatot, amelyben kiemelte karaktere jelentőségét: “Ő volt az LMBTQ-közösség egyik első tagja, aki sorozatszerepben szerepelt a hálózati televízióban. A világra gyakorolt hatása maradandó és örökre szól.”