Az Ebola-vírus a Filoviridae családba tartozó, burkolt negatív szálú RNS-vírus, egy olyan víruscsoport, amely képes súlyos vérzéses láz szindrómát kiváltani emberekben és főemlősökben. A vírust először 1976-ban ismerték fel az afrikai Zaire (ma Kongói Demokratikus Köztársaság) Ebola-folyó völgyében kitört járvány során. Még ugyanebben az évben Szudánban egy másik járvány tört ki, amelyet egy különálló, de rokon vírus okozott1,2. A vírus közép-afrikai felfedezése óta az elmúlt 30 évben több kitörés is megismétlődött, beleértve a jelenlegi megerősített kitörést (2007. szeptember 11.) a Kongói Demokratikus Köztársaságban (http://www.who.int/csr/don/2007_09_11/en/index.html). Bár a természetben a vírus rezervoárja és a köztes gazdák köre nem teljesen ismert, a közelmúltban végzett vizsgálatok szerint a gyümölcsdenevérek támogathatják az Ebola-vírus szaporodását, ami arra utal, hogy ezek az állatok részt vehetnek a vírus életciklusában3. Az Ebola-vírus természetes gazdaszervezete azonban aktív kitörések hiányában, valamint az a fontos kérdés, hogy a vírus hogyan terjed a különböző fajok között, folyamatos vizsgálat tárgyát képezi.
Az emberi fertőzések általában halott vagy fertőzött emberek vagy vadon élő állatok vírusával való közvetlen érintkezés után következnek be, és ezt követően emberről emberre terjednek. A filovírusok nyálkahártya-felületeken vagy bőrhorzsolásokon keresztül, illetve szennyezett tűk használata révén jutnak a szervezetbe4 (1a. ábra). Az Ebola-vírus okozta betegség hirtelen kezdődik, lappangási ideje 4-10 nap. A betegek kezdetben nem specifikus influenzaszerű tüneteket mutatnak, mint például láz, hidegrázás, rossz közérzet, izomfájdalom és fejfájás. Ezt hasi fájdalom, hányinger és hányás követheti, és köhögés, torokfájás vagy hasmenés is jelentkezhet. A kiütés gyakran az ötödik nap körül jelenik meg, és a filovírusfertőzés jellegzetes vonása. A szisztémás, gyomor-bélrendszeri, légúti, érrendszeri és neurológiai manifesztációk a kiterjedt vírusszaporodás következményei, és számos szervben, többek között a májban, a lépben, a vesében és a gonádokban nekrózis figyelhető meg5. A betegség végső stádiumát a májgyulladás és a májkárosodás, a szövetek felbomlása és az endothelbarrier funkció összeomlása miatt kialakuló vérzés, valamint a fokozott éráteresztőképességhez vezető endothelbarrier funkció összeomlása miatt fellépő véralvadási zavarok, például disszeminált intravaszkuláris véralvadás, folyadékelosztási problémák, hipotenzió és vérzés jellemzi. Halálos esetekben a halál jellemzően a fertőzést követő 7 és 16 nap között következik be, a többszervi elégtelenség és a súlyos szeptikus sokkhoz hasonló szindróma kialakulásának eredményeként6. Jelenleg nincsenek vírusellenes gyógyszerek a fertőzés kezelésére, és a vírus virulensebb Zaire és Sudan fajainak halálozási aránya 40-90% között mozog7.
(a) Az Ebola-vírus (sárga) a fertőzött beteg testnedvével vagy váladékával való érintkezés útján fertőz, és a keringésben terjed. A bejutás történhet a betegellátás során a bőrön keletkezett horzsolásokon, temetési rituálékon és esetleg fertőzött bozóthússal való érintkezésen keresztül, vagy a nyálkahártya felületeken keresztül. A foglalkozási expozíció elsődleges útja a véletlen tűszúrás. (b) A replikáció korai célpontjai a retikuloendothelialis sejtek, a tüdő, a máj és a lép számos sejttípusában nagymértékű replikációval. (c) Úgy tűnik, hogy a dendritikus sejtek, a makrofágok és az endotél érzékenyek az Ebola-vírus géntermékeinek citopátiás hatásaira in vitro és valószínűleg in vivo is, a vírus megkötése, fagocitikus felvétele vagy mindkettő által érintett sejtes jelátviteli útvonalak megzavarása révén. Közvetett károsodást okozhatnak olyan keringő faktorok is, mint a tumor nekrózis faktor és a nitrogén-oxid.
A gazdaszervezet immunválasza a végzetes Ebola fertőzésre
Az Ebola vírus kontrollálatlan vírusszaporodása központi szerepet játszik a patogenezisben, mind citopátiás hatásai miatt, mind pedig azért, mert a gazdaszervezet immunválaszának markáns diszregulációját indukálja. A vírus által kiváltott immunrendszeri károsodás számos mechanizmuson keresztül következik be. A főemlősökön és tengerimalacokon végzett vizsgálatok felvetik annak lehetőségét, hogy a monociták, makrofágok és dendritikus sejtek a vírusszaporodás korai és preferált helyszínei8,9 , bár továbbra is lehetséges, hogy a vírus inkább a lektinreceptorokhoz való kötődés révén van jelen ezeken a sejteken, mint az aktív in vivo szaporodás révén. Felmerült, hogy ezek a sejtek a vírusnak a nyirokcsomókon keresztül történő szállításának hordozóiként működnek10. Ezután további vírusszaporodás következik, amelyet szisztémás terjedés követ más szervekbe és szövetekbe (1b. ábra). Bár a vírus megfigyelhető a retikuloendothelialis rendszerben, a fertőzés folyamán kevés gyulladás figyelhető meg a nyirokerekben vagy a fertőzött szövetekben.
A monociták és makrofágok fertőzése proinflammatorikus citokinek és kemokinek felszabadulásához vezet, beleértve a tumor nekrózis faktor, interleukin-1β, makrofág gyulladásos protein-1α és reaktív oxigén- és nitrogén speciesek11,12 . E mediátorok expressziója valószínűleg több monocitát és makrofágot vonz a fertőzés helyére, és vonzhatja a neutrofileket is. Bár a legújabb adatok szerint nem fertőznek produktívan, a filovírussal in vitro kezelt humán neutrofilek a myeloid sejteken kifejezett triggering receptor-1 (TREM-1)13 gyors aktiválódását mutatják; ez további gyulladásos citokinek és kemokinek felszabadulását eredményezi, amelyek hozzájárulnak az értáguláshoz és a fokozott érpermeabilitáshoz. Ezenkívül a fertőzött monociták és makrofágok sejtfelszíni szöveti faktort fejeznek ki, amely részt vehet a véralvadási zavarok kialakulásában14. A produktív fertőzést követően a makrofágok nagy számban mennek át sejtlízisnek és apoptózisnak15; úgy tűnik tehát, hogy az aktivált monociták és makrofágok nem akadályozzák a vírus terjedését. Inkább hozzájárulhatnak a disszeminációhoz a vírusreplikáció támogatásával vagy a sejtfelszíni lektinkötő fehérjékhez kötött vírusnak a nyirokrendszerben történő szállításával. A neutrofilekhez hasonlóan a monociták és makrofágok is szekretálhatnak olyan oldható faktorokat, amelyek súlyosbítják a betegség patogén megnyilvánulásait13.
A monocitákhoz és makrofágokhoz hasonlóan az éretlen dendritikus sejtek (DC-k) is az Ebola-vírus “célpontjai”, akár a vírusrészecskéknek a DC által expresszált C-típusú lektinnel, a DC-SIGN-nal való kölcsönhatás révén történő rögzítése, akár más DC által expresszált sejtfelszíni receptorokkal való kölcsönhatás révén történő fertőzés révén (1c. ábra). A dendritikus sejtek az immunrendszer leghatékonyabb antigénprezentáló sejtjei közé tartoznak, és olyan kritikus interleukinokat és citokineket választanak ki, amelyek kritikus kapcsolatot biztosítanak a veleszületett és az adaptív immunválasz között számos kórokozóval szemben; az Ebola-vírussal fertőzött DC-k súlyosan károsodnak e kritikus funkciókban. Az élő vírussal in vitro fertőzött humán myeloid DC-k például nem szekretálják a proinflammatorikus citokinek és kosztimulációs molekulák normális profilját. Ezek a sejtek nem válnak éretté vagy aktiválttá, és nem képesek a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekulák felszabályozására, és így a T-sejtek stimulálására16,17. Ezzel szemben a nem fertőző Ebola-vírusszerű részecskékkel (VLP) való kezelés aktiválja a DC-ket és erőteljes gyulladásos választ serkent18 , amely hatás a burkológlikoprotein mucinszerű doménjétől függ19. A DC-funkció gátlása élő vagy inaktivált vírussal, de nem VLP-kkel azt jelzi, hogy a DC-funkció és érés elnyomása valószínűleg a VLP-kben nem jelen lévő vírusfehérjék vagy genomiális anyag jelenlétének köszönhető. További vizsgálatokra van szükség az Ebola-vírusfertőzésnek a DC-k más alpopulációira, különösen a plazmacitoid DC-kre gyakorolt káros hatásainak tisztázására, amelyek fontosak a vírusellenes interferonválaszban. A nem funkcionális DC-k következményei közé tartozik a humorális vagy sejtközvetített immunválaszok stimulálásának csökkent képessége, ami hozzájárulhat a vírusreplikáció kontrolljának hiányához.
A veleszületett immunfunkciót gátló hatás fő meghatározója az Ebola-vírus rezisztenciája az interferon antivirális hatásaival szemben, ami valószínűleg annak köszönhető, hogy maga a vírus megszakítja a kritikus interferonválasz-útvonalakat20,21,22; az Ebola-vírus fertőzése in vitro és in vivo gátolja az interferontermelést makrofágokban, perifériás vér mononukleáris sejtekben és DC-kben16,23 . Ezenkívül az I. típusú interferonválaszban fontos interferon-stimulált gének expressziója csökken az Ebola-vírussal fertőzött sejtekben20,22,24. Az interferonválaszról azt is kimutatták, hogy nagyon fontos a betegség kimenetele szempontjából egerekben. Az immunkompetens egerek ellenállóak az Ebola-vírus fertőzéssel szemben, de azok az egerek, amelyekből hiányzik az interferon-α/β receptor vagy a fehérje jelátvivő és aktivátor-1 (STAT1), vagy amelyeket interferon elleni antitesttel kezelnek, fogékonyak lesznek a betegségre25 , ami rávilágít az interferon kritikus szerepére a nem fertőzött sejtek védelmében. Az ebolavírus által közvetített interferonválasz elleni rezisztencia számos mechanizmusát azonosították. Néhány más vírushoz hasonlóan az Ebola is kódol olyan specifikus vírusfehérjéket, amelyek antagonizálják az interferonválaszt. Két víruskódolt fehérjéről, a VP24-ről és a VP35-ről kimutatták, hogy akadályozzák az interferonválasz indukcióját26,27,28. A VP24 megszakítja a STAT1 nukleáris felhalmozódását, ami az I. típusú interferon jelátvitel blokkolásához vezet, és a fertőzött sejteket érzéketlenné teszi erre a vírusellenes válaszra27. Az Ebola VP35 gátolja az interferonszabályozó faktor 3 (IRF-3) aktivitását, ezáltal csökkentve az interferonválaszt26,28. Nemrégiben kimutatták, hogy a VP35 ellensúlyozza a kettős szálú RNS-függő fehérjekináz (PKR)29 aktivitását. Ezek a vizsgálatok együttesen arra utalnak, hogy az interferonút vírusindukált gátlása nemcsak az interferon-stimulált génátírást csökkenti, hogy megakadályozza a vírusellenes válaszállapotot, hanem hozzájárul az érett és aktivált myeloid DC-k alacsonyabb számához is, ami viszont akadályozza az adaptív immunválasz aktiválódását.
Meglepő módon az Ebola-vírusfertőzésnek áldozatul esett betegek kevés jelét mutatják az aktivált adaptív immunválasznak. Az adaptív immunitás nemcsak a funkcionális DC-k és más fontos antigénprezentáló sejtek hiánya miatt van súlyosan veszélyeztetve, hanem azért is, mert a limfociták tömeges apoptózison mennek keresztül a fertőzött emberekben és főemlősökben15,30,31 . Bár a limfociták nem célpontjai a vírusnak, jelentős számuk – a B-sejtek kivételével – apoptózison megy keresztül a betegség során32; ennek eredményeként a CD4+ és CD8+ T-sejtek száma jelentősen csökken a halálos kimenetelű emberi és főemlős fertőzésekben a halál beállta előtt30,31,33 . A limfocita apoptózis más vírusos vérzéses lázak gyakori megnyilvánulása is, és gyakran megfigyelhető szeptikus sokk során34.
A limfocitákkal in vitro végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy számos, az apoptózis kiváltásában szerepet játszó molekula van jelen ezeken a sejtpopulációkon, köztük a TRAIL és a Fas-FasL15. Az e “bystander” apoptózisért felelős mechanizmusokat azonban még vizsgálják. Lehetséges, hogy gyulladásos mediátorok és más tényezők, például a fertőzött makrofágok által szekretált proapoptotikus oldható faktor, a nitrogén-oxid (NO) képesek a megfigyelt limfocita apoptózist kiváltani. Alternatívaként a károsodott DC-funkció és az általános immunszuppresszív állapot is hozzájárulhat a jelenséghez31. Egy másik lehetőség, hogy a sejthalált aktívan a limfociták és az Ebola-vírus vagy az oldható géntermékek közötti közvetlen kölcsönhatás váltja ki. A veleszületett immunrendszer sejtjeit és/vagy a gyors adaptív antitestválaszt érintő korai válaszok fontosságát hangsúlyozza egy nemrégiben készült tanulmány, amely főemlősök védelmét mutatta ki posztexpozíciós vakcina beadásával35.
Noha a filovírusok az ismert legvírusosabb és leghalálosabb kórokozók közé tartoznak, az Ebola-vírussal fertőzött betegek egy része felépül a fertőzésből. A halálos és nem halálos esetek közötti immunválaszbeli különbségek azonosítása fontos a hatékony terápiák és vakcinák jövőbeli fejlesztése szempontjából. A klinikai megjelenésben és az immunválaszban specifikus különbségeket figyeltek meg azoknál, akik meghaltak, szemben azokkal, akik felépültek az ebolavírus-fertőzésből (1. táblázat). Ez az összehasonlítás egyértelművé teszi, hogy az antigénspecifikus sejtközvetített immunválasz kialakulása korrelál a vírus kiürülésével. Ezt a megállapítást alátámasztják azok a vizsgálatok, amelyek antigénspecifikus sejtes immunválaszt mutattak ki olyan beoltott főemlősökben, amelyek túlélték az ebolavírus fertőzéses fertőzését36,37,38. Emellett a humorális és CD8+ T-sejtes válasz indukciója szükségesnek bizonyult a halálos ebolavírus-fertőzéssel megfertőzött egerek védelméhez39. Az immunglobulinok védő szerepe azonban továbbra is bizonytalan, mivel egy nemrégiben készült jelentés szerint a semlegesítő KZ52 humán monoklonális antitest passzív átadása nem képes kontrollálni a fertőzést egy makákó modellben40. E megfontolások alapján egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy a korai és erőteljes, de átmeneti veleszületett immunválasz és az azt követő adaptív immunválasz aktiválása szükséges a halálos kimenetelű fertőzés elleni védelemhez. Ha ilyen gazdaszervezeti immunválasz nem jön létre, a vírus kikerüli az immunrendszeri kontrollt, és a fertőzés végstádiumú betegséggé fejlődik.
A fertőzés patogenezise
Az Ebola-vírusfertőzésben elhunyt betegeknél megfigyelhető patológiai változások közé tartoznak az alvadási rendellenességek, az érpermeabilitás, a vérzés, valamint a szervelhalás és -elégtelenség. A jelenlegi hipotézis szerint az Ebola-vírus patogenezisének alapvető mechanizmusa a véralvadási rendellenességek és a fokozott érpermeabilitás következtében fellépő érsérülés és érkárosodás, amely a fertőzött és aktivált monociták és makrofágok által felszabadított gyulladásos citokinek és kemokinek, valamint a fertőzés késői szakaszában a vírus replikációjából eredő közvetlen endotélsejt-károsodás következménye41,42 . Nyilvánvaló, hogy a “citokinvihar” mellett maga a vírus is képes immunszupressziót kiváltani és közvetlenül károsítani a gazdasejteket4,43,44. Így a fertőzés káros megnyilvánulásai részben a diszfunkcionális immunsejtek által szekretált faktorokból, részben pedig a gazdaszövetek és szervek vírus által kiváltott károsodásából erednek.
Az Ebola-vírus in vitro tropizmust mutat a veleszületett immunrendszer sejtjei, valamint az endotélsejtek, a dendritikus sejtek és a hámsejtek számos típusa iránt. A fertőzött sejtekben szokatlanul nagy sebességgel szaporodik. A vírus különböző sejttípusokban való szaporodási képessége in vivo kevésbé jól jellemezhető. Ezenkívül a fertőzött betegek viremiáját általában nehéz számszerűsíteni6; azonban az ebola Zaire-fajának legalább egy kitörése során a szérum milliliterenként 106 plakkképző egységet (PFU/ml) meghaladó vírusterhelést észleltek45. A fertőzött főemlősökben a virémia elérheti a 107 PFU/ml-t46. A halálos kimenetelű fertőzésben szenvedő emberek szérumában milliliterenként akár 1010 vírus-RNS-kópia is található, míg az Ebola-vírusfertőzést túlélők szérumában ennél jóval kevesebb (107 kópia/ml) (lásd az 1. táblázatot)47. A magas vírusszaporodási sebesség lízishez és nekrózishoz vezet számos szerv sejtjeiben, beleértve a májat, a lépet, a veséket és a gonádokat. A megfigyelt nekrózis nagy része vírus által kiváltott, mivel a fertőzött szöveteken belül kevés a beszűrődés, és a nekrotikus törmelékben rendkívüli mennyiségű vírusrészecske van jelen. Ezenkívül a fertőzött emberi szövetek mikroszkópos vizsgálata összefüggést mutat a szövetkárosodás és a vírusantigének, nukleinsavak és a vírusszaporodás helyei között4,43,44. Ez a megfigyelés arra utal, hogy a szövetek és szervek közvetlen víruskárosodása szervi elégtelenséghez és sokkhoz vezethet.
Az Ebola-vírus patogenezisében fontos szerepet játszik bizonyos sejttípusok fertőzése. Úgy gondolják, hogy a veleszületett immunsejtek fertőzése kulcsfontosságú a vírus szisztémás terjedésében az emberi fertőzés során8,10. A fertőzött monociták és makrofágok a fertőzés helyéről a nyirokcsomókba jutnak, ahol további monociták és makrofágok toborzódnak, majd a fertőzés célpontjaivá válnak. Ezeknek a sejteknek a fertőzése a vírus további felerősödéséhez és a nyirokrendszeren keresztül történő terjedéséhez vezet12. Ezenkívül a májsejtek fertőzése és elhalása a májfunkció károsodását okozza. A májenzimek a legtöbb filovírusfertőzésben emelkedettek48,49,50, és a csökkent májfunkció magyarázhatja a véralvadási faktorok csökkent szintézisét és a halálos kimenetelű fertőzés során kiemelkedő véralvadási zavarok kialakulását. Végül, a betegség későbbi szakaszaiban kialakuló sokk kialakulása multifaktoriális, és a vérzéssel együtt részben a fertőzésnek és a mellékvesekéreg sejtjeinek ebből eredő nekrózisának50 tudható be, mivel ezek a sejtek fontos szerepet játszanak a vérnyomás szabályozásában.
Érrendszeri károsodás és az Ebola glikoproteinek
Az endotél károsodása az Ebola vérzéses láz egyik kiemelkedő jellemzője. Az érrendszeri integritás elvesztése gyakran megfigyelhető emberekben és főemlősökben a betegség késői szakaszában, és összefügg a vérzéssel és a szöveti terek közötti folyadékegyensúly felborulásával. Az endothelium áteresztőképességéhez vezető teljes mechanizmusok nem tisztázottak. Számos tanulmány kimutatta, hogy a vírus által kiváltott gyulladásos mediátorok felszabadulása in vitro növeli az érpermeabilitást11,51. Az endotélsejtek azonban a betegség későbbi szakaszaiban a fertőzés célpontjai, és nem zárható ki az endotélsejtek közvetlen vírusindukált citotoxicitása, mint a fokozott vérzéses manifesztációkhoz hozzájáruló mechanizmus. Valóban, a GP vírusburkoló glikoproteint az érsejtek károsodásának egyik fő meghatározójaként tartják számon.
A GP az egyik legtöbbet vizsgált Ebola-vírusfehérje, mivel fontos szerepet játszik a vírus bejutásában, és potenciálisan a vakcinafejlesztés célpontja lehet. Mint említettük, a patogenezisben betöltött lehetséges szerepe miatt is intenzív kutatás alatt áll. A glikoprotein felelős a vírusnak a patogenezis szempontjából releváns sejtekbe történő célba juttatásáért. A GP valószínűleg szerepet játszik az immunszuppresszióban azáltal, hogy a limfociták adhéziójához és az antigénprezentációhoz nélkülözhetetlen sejtfelszíni fehérjék downregulációjára hat52,53 . Bár egyesek szerint az oldható GP versenyezhet a semlegesítő antitestekkel, amelyek egyébként a vírusokat vagy a fertőzött sejteket céloznák meg54,55 , az ilyen antitestek védő szerepét nem sikerült bizonyítani, és az oldható GP biokémiája és antitest-reaktivitása eltér a membránhoz kötött trimer tüskékétől56,57 . Az oldható GP gátolja a neutrofil aktivációt57 , ami egy további mechanizmust jelent, amellyel a vírusimmunitás befolyásolhatja a veleszületett gyulladásos választ. Az Ebola-vírus bejutása az endoszomális katepszinektől, az antigénprezentáció szempontjából kritikus enzimektől58,59 is függ, és a katepszinek felszabadulása hozzájárulhat a vírus által kiváltott sejtkárosodáshoz60.
Más csoportok kimutatták, hogy a GP közvetlen citotoxikus hatással rendelkezik. Yang és munkatársai azt találták, hogy a hét vírus génterméke közül a GP felelős a sejtek lekerekítéséért és leválásáért endotélsejtekben mind in vitro, mind ex vivo, és hogy ez az érpermeabilitás jelentős növekedéséhez vezethet61. Az Ebola-vírus mind a négy fajából származó GP expressziója változó mértékű citotoxicitást vált ki sejtvonalakban és primer sejtekben in vitro, amelyet a sejtek lekerekítése és leválása, majd a sejthalál jellemez61. Ezeket a hatásokat a glikoprotein erősen glikozilált mucinszerű doménje közvetíti. Bár vita van a GP citotoxicitás szerepéről az élő vírusfertőzés során62 , a GP-indukált citotoxicitásban mutatkozó különbségek korrelálnak a különböző vírusfajok halálozási arányával52,61 , ami arra utal, hogy ez a géntermék fontos szerepet játszik a betegség patogenezisében. Úgy tűnik, hogy a membránhoz kötött GP expressziója a vírusreplikáció során pontosan szabályozható egy olyan mechanizmus révén, amely a víruspolimeráz transzkripciós szerkesztését foglalja magában63. Ez arra utal, hogy a glikoprotein a fertőzés során a patogenitás kulcsfontosságú vírusmeghatározója lehet.
Így a vírus által kiváltott és a gazdaszervezet faktorok együttesen egy olyan destruktív útvonalat eredményeznek, amelyben az Ebola-vírus fertőzésre adott halálos válasz változatlanul a B- és T-sejt-mediált immunitás elnyomásával korrelál. Azoknak a betegeknek, akik nem gyógyulnak meg, gyakorlatilag nincsenek vírusantigén-specifikus antitestjeik. A halálosan fertőzött betegek mindössze 30%-ánál van jelen kis mennyiségű specifikus immunglobulin Ms, és nem mutatható ki specifikus immunglobulin G30,64,65. Úgy tűnik, hogy a citotoxikus T-sejtek vagy a CD4+ segítő T-sejtek válaszai csak korlátozottan indulnak be, valószínűleg a halálos kimenetelű esetekben bekövetkező kimerülésük miatt. A limfociták kimerülése valószínűleg súlyosbítja a makrofágokban és más gyulladásos sejtekben történő ellenőrizetlen vírusszaporodást. Ezért a halálos kimenetelű Ebola-vírusfertőzést széles körű immunszuppresszió jellemzi, amelyet egy aberráns, nem specifikus és káros veleszületett immunválasz kialakulása és az antigénspecifikus adaptív válasz kevés vagy semmilyen stimulációja jellemez. Ez a válasz hiánya elsöprő vírusterheléshez és az ebből eredő immun- és vírusmediált patológiához vezet.
Jelentősége más, rendkívül halálos patogénekre és a jövőbeli kutatások
A rendkívül virulens patogénekre, például az Ebola-vírusra adott immunválasz vizsgálatából értékes betekintést nyerhetünk a gazdaszervezet immunrendszerének kritikus jellemzőibe. Az egyik kialakulni látszó tendencia az, hogy a halálos, akut kórokozók általában gyorsan ölnek, még az adaptív immunválasz kialakulása előtt, míg a krónikus kórokozók az adaptív immunválasz ellenére is képesek túlélni és szaporodni. Ebben a tekintetben érdekes párhuzamok vannak az Ebola-vírusfertőzés és az 1918-as magas patogenitású influenzavírus között (lásd Ahmed és munkatársai66 kísérő áttekintését). Kobasa és munkatársai például azt találták, hogy az 1918-as influenza rekonstruált törzse magas szintű vírusreplikációt mutat, ami korrelál a fertőzött cinomolgus makákók tüdőszövetének makroszkopikus elváltozásaival67. A fertőzés ebben az állatmodellben akut légzési distresszben és túlnyomórészt halálos kimenetelű fertőzésben csúcsosodott ki. Érdekes módon a fertőzött állatok olyan immunválaszt tudtak kialakítani, amely sok tekintetben hasonlított a főemlősökben az Ebola-fertőzés során megfigyelt válaszreakcióhoz. Az 1918-as influenzára adott immunválaszt aberráns interferonválasz és a citokinek és kemokinek abnormálisan magas szintjének kifejeződése jellemezte. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az 1918-as influenzatörzs magas letalitása részben a védelemhez elégtelen, atipikus és káros veleszületett immunválasz kialakulásának tulajdonítható.
Az Ebola és az 1918-as influenzavírusokra adott immunválaszok összehasonlítása azt jelzi, hogy e vírusok magas letalitása a magas vírustiterek és a közvetlen víruskárosodás káros hatásainak, valamint a nem specifikus és abnormálisan tartós veleszületett immunválasz kombinációjából eredhet. Hasonló képet figyeltek meg más, nagymértékben halálos vírusok, köztük a súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS) coronavírus, a Marburg-vírus, a Lassa-láz vírusa és mások esetében is: a túl nagy viremia, a veleszületett immunválasz kontrolljának hiánya és az adaptív immunitás kialakulásának elmaradása. Mindegyik esetben úgy tűnik, hogy a vírus elsöprő erejű szaporodása révén okoz halálos fertőzést, bár a specifikus receptorok, a sejt- és szervtropizmusok, a gyulladás és az immunitás megkerülésének mechanizmusai és a természetes rezervoár eltérőek lehetnek.
A vírus által kiváltott immunrendszeri diszreguláció mechanizmusaival és teljes mértékével kapcsolatban számos kérdés továbbra is tisztázatlan. Például a limfocita apoptózis mechanizmusa ismeretlen. Az Ebola-vírus nem célozza meg közvetlenül ezeket a sejteket, mégis számuk gyorsan kimerül, amint a vírustiterek mérhetővé válnak a gazdaszervezetben. Ezek a sejtek a helyi citokin egyensúlytalanságok miatt anergiás terminális differenciálódásba lépnek, vagy más immunsejtek által végzett rendellenes célpontpusztításról van szó? Az sem ismert, hogy az Ebola-vírus mutat-e tropizmust egy bizonyos DC számára, ami fokozhatja a vírusellenes válasz kijátszását. Ismeretlen az a mechanizmus, amelynek révén a DC antigénprezentációja károsodik. A katepszinek immunpopatogenezisben betöltött szerepe szintén nem teljesen tisztázott; mivel a katepszinek az antigénfeldolgozáshoz is hozzájárulnak, lehetséges, hogy az adaptív immunválaszt is befolyásolják. Hasonló kérdések maradtak fenn a vírusszaporodás in vivo részleteivel kapcsolatban is. Bár az Ebola-vírus számos sejttípus, köztük makrofágok, DC-k és endotélsejtek immunfestésével kimutatható, a vírus számos ilyen sejten ubiquitárius lektinreceptorokhoz kötődik; így nem világos, hogy a vírus jelenléte egy adott sejtben aktív replikációt vagy csupán a sejtfelszínhez való kötődést jelent. Végül, a citokinvihar szerepe az endotélsejtek közvetlen víruscitotoxicitásával szemben továbbra is sok spekuláció tárgya, de sajnos nagyon kevés adat áll rendelkezésre.
Végeredményben számos ilyen kérdést, beleértve az immunrendszer egyes részeinek a védelemben betöltött szerepét, olyan vizsgálatokkal lehet megoldani, amelyek in vivo antitest-depletiót alkalmaznak citokinek, citokinreceptorok és limfocita-alcsoportok ellen a fertőzés nem emberi főemlős modellekben. Amíg ezekkel a fontos kérdésekkel nem foglalkoznak, a jelenlegi hipotézisek nagy vonalakban magyarázzák az Ebola-vírus által kiváltott patofiziológiát: a tényezők kombinációja, beleértve a kontrollálatlan és nem specifikus gyulladásos válaszokat, a vírus által kiváltott immunszuppressziót és számos sejttípus közvetlen vírusos pusztítását, együttesen hozzájárul az érrendszer összeomlásához, a többszervi elégtelenséghez és a halálos Ebola-vírusfertőzés sokkszerű szindrómájához.