Abstract
Egy 49 éves, ER-pozitív/PR-negatív/HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő nőnél a fulvestrant, palbociclib és erdafitinib klinikai vizsgálatának megkezdését követően 3. fokozatú hepatotoxicitás lépett fel. Megállapították, hogy a fulvestrant volt az a gyógyszer, amely valószínűleg felelős ezért a hepatotoxikus hatásért. Ez az esetismertetés részletesen bemutatja ennek a gyógyszer okozta májkárosodásnak az időzítését és természetét, és ezzel alátámaszt egy olyan területet, amelyet a meglévő irodalomban még nem írtak le megfelelően.
© 2020 A szerző(k). Közzétette: S. Karger AG, Basel
Bevezetés
Klinikai vizsgálat folyik a fulvestrant, a palbociclib és az erdafitinib biztonságosságának és hatékonyságának tanulmányozására ER-pozitív, HER2-negatív, FGFR-amplifikált metasztatikus emlőrákos betegeknél. A fulvestrant egy tiszta ösztrogénellenes gyógyszer, amelyet általában hormonreceptor-pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nők kezelésére használnak. A palbociclib a 4-es és 6-os ciklinfüggő kinázok gátlója, amelyet hormonterápiával kombinálva alkalmaznak ER+/HER2-es posztmenopauzális metasztatikus emlőrákos esetekben. Az erdafitinib egy vizsgált pan-FGFR-gátló.
A hepatotoxicitás a citotoxikus kemoterápia gyakori mellékhatása, ezért a kemoterápiában részesülő betegeknél a májfunkciós tesztek ellenőrzése elengedhetetlen . Az ebben a klinikai vizsgálatban szereplő gyógyszerek különböző mértékű májtoxicitással járnak. A fulvestrant a betegek akár 15%-ánál tünetmentes, átmeneti, dózist nem korlátozó szérum májenzim emelkedéssel járt. Ezek az emelkedések csak az esetek 1-2%-ában haladják meg a normális érték 5-szeresét. Nagyon kevés publikált munka ismerteti ezeknek a fulvestrant által kiváltott májkárosodásoknak a részletes lefolyását és időzítését. Egy esetleírást találtunk, amely a fulvestrant-terápiát követő klinikailag nyilvánvaló májkárosodást írta le, amely 2 héten belül megszűnt .
A szakirodalom áttekintése szintén kevés támogatást mutat a palbociclibnek tulajdonítható klinikailag nyilvánvaló májkárosodásra . Egy publikált jelentésben részletesen beszámoltak két pszeudocirrózisos esetről és 2-3 hónapos palbociclib-terápia után bekövetkezett májhalálról . Egy másik esetleírásban egy betegnél három palbociclib-ciklust követően emelkedett transzaminázokat írtak le . A CDK4/6-gátlók klinikai vizsgálatai összességében 10% alatti májtoxicitási arányt mutattak, és a legalacsonyabb arányt kifejezetten a palbociclib esetében tapasztalták, az aszpartátaminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) 3/4-es fokozatú emelkedését a betegek 3,3, illetve 2,3%-ánál jelentették .
Az erdafitinibről kevés kutatás létezik, de eddig a leggyakoribb mellékhatások között nem szerepel a májtoxicitás . Egy jelentés részletezi a dózist korlátozó hepatotoxicitás egy esetét, amely a terápia 1. ciklus 15. napján (C1D15) következett be. Egy másik betegnél az AST és az ALT 3. fokozatú emelkedését tapasztalták a C1D14 napon, amely 8 nap után a dózis megszakításával megszűnt. Az erdafitinib kapcsán 4. fokozatú májtoxicitásról nagyrészt nem számoltak be. Az ALT, az AST és az alkalikus foszfatáz 3,7, 5,3, illetve 2,7%-ában fordult elő 3. fokozatú emelkedés.
Ez a jelentés részletezi a fulvestrant, palbociclib és erdafitinib klinikai vizsgálatának megkezdését követő 3. fokozatú hepatotoxicitás esetét.
Egy esetről szóló beszámoló
Egy 49 éves nő ER+/PR-/HER2- emlőrákkal, csont- és májmetasztázisokkal, 2019. január 3-án kezdte meg a palbociclib, fulvestrant és erdafitinib klinikai vizsgálatát (C1D1). Ezen a napon 500 mg fulvestrant intramuszkuláris injekciót, egy 125 mg-os palbociclib tablettát (21 napig naponta egyszer kell bevenni, majd egy 28 napos ciklusban 7 napig tartva) és két 4 mg-os erdafitinib tablettát (naponta kell bevenni) kapott. A májfunkciós tesztek ekkor mind a normális határértékeken belül voltak. Két nappal később (C1D3) egyre fáradékonyabbá vált, és hányingere lett. Másnap (C1D4) vizenyős, halvány hasmenés kezdődött. C1D5-én erős görcsös hasi fájdalmat észlelt a jobb felső kvadránsban és a középső emésztőrészben. A C1D7-én abbahagyta a szájon át szedhető kísérleti gyógyszereket. Ekkorra tünetei nagymértékben javultak, és csak időszakos jobb felső kvadránsbeli fájdalom maradt. Másnap (C1D8) jelentősen emelkedett májenzimeket találtak nála (1. táblázat), és további kivizsgálás céljából felvették a Vanderbilt University Medical Centerbe. Nem volt megváltozott mentális állapota, sárgasága, láza vagy vérzési zavarai.
1. táblázat
Soros májfunkciós vizsgálatok a kemoterápia megkezdését követően
Noha a beteg akut májkárosodásának legvalószínűbb etiológiájaként gyógyszeres mellékhatásra gyanakodtak, kiterjedt vizsgálatot végeztek más lehetséges okok kivizsgálására. A hepatitis A panel, a hepatitis B panel, a hepatitis C IgG és a hepatitis D antitest mind negatív volt. Az acetaminofen- és etanolszintek a normális határértékeken belül voltak. Az antinukleáris antitest negatív volt. Az F-aktin IgG negatív volt. A CMV és az EBV negatív volt. A hasi ultrahang nem mutatott cholecystolithiasisra vagy epeúti obstrukcióra utaló jelet.
A beteg kórházi kezelése során májenzimjei tovább csökkentek, és tünetmentes maradt. Csúcspontján az AST a C1D9-en elérte a 698-as szintet (a normálérték felső határának 17,45-szöröse, 3-as fokozatú az NCI-kritériumok szerint), majd C1D12-re 2-es fokozatúvá, C1D13-ra 1-es fokozatúvá vált, és C1D15-re visszatért a normál tartományba. Az ALT csúcsértéke 893 volt (a normálérték felső határának 16,24-szerese, NCI-kritériumok szerinti 3-as fokozat) a C1D10-en, és a C1D15-re 2-es fokozatúvá vált. Az alkalikus foszfatáz 336 U/L (a normális felső határérték 2,24-szerese, az NCI-kritériumok szerinti 1-es fokozat) volt a C1D10-en, és a megfigyelés során végig 1-es fokozatú maradt. Az összes bilirubin végig a normális határértékeken belül maradt.
Megállapították, hogy a gyógyszer okozta májkárosodás (DILI) legvalószínűbb okozója a fulvestrant volt. A három vizsgált gyógyszer közül ez rendelkezik a legnagyobb mennyiségű bizonyítékkal, amely alátámasztja a májkárosító mellékhatások történetét. Ráadásul ez a beteg röviddel a fulvestrant injekció beadása után jelentette a tünetek megjelenését, míg a tünetek a következő hét folyamán javultak, annak ellenére, hogy továbbra is erdafitinibet és palbociclibot szedett. Továbbá korábban 5 hónapos palbociclib-kúrával kezelték, mellékhatás vagy májkárosodás nélkül, így a palbociclib valószínűtlenné teszi, hogy a palbociclib lenne a bűnös. A 30 napos utánkövetéskor a betegnek nem voltak új panaszai vagy mellékhatásai, és új terápiát kezdett.
Előadás
A DILI gyakori jelenség, amely az akut hepatitiszes esetek mintegy 10%-át magyarázza, és az egyik leggyakoribb oka annak, hogy egy gyógyszert kivonjanak a forgalomból. Bár a leggyakrabban érintett gyógyszerek a paracetamol és az antibiotikumok, több mint 1000 különböző gyógyszerről mutatták ki, hogy képes DILI-t okozni, beleértve számos kemoterápiás gyógyszert.
A mellrák kezelésére alkalmazott különböző endokrin terápiákról kimutatták, hogy májkárosodáshoz vezetnek, de e folyamatok pontos mechanizmusai nem jól ismertek. A fulvestrant a májban a CYP3A4 citokróm P450 enzimen keresztül nagymértékben metabolizálódik, de a májsejtkárosodás pontos mechanizmusa bizonytalan. Felmerült, hogy a gyógyszer toxikus vagy immunogén metabolikus termékei lehetnek felelősek a hepatotoxicitásért . Más hasonló hormonális kezeléseket is kapcsolatba hoztak a hepatotoxicitással. Például a szelektív ösztrogénreceptor-modulátor tamoxifen jól dokumentált kapcsolatban áll a zsírmáj és a steatohepatitis kialakulásával hosszú távú kezelés esetén, ami a genetikailag hajlamos májra gyakorolt ösztrogénhatásának tulajdonítható. Az ösztrogénszintézist gátló aromatázgátlókról – a fulvestranthoz hasonlóan – megállapították, hogy ritkán a májenzimek enyhe átmeneti emelkedését okozzák, de e károsodás pontos mechanizmusát nem sikerült tisztázni. Ahogy az ezen endokrin terápiákat követő májkárosodást leíró irodalom egyre bővül, az e folyamatok mögött meghúzódó mechanizmusok leírása a jövőbeli kutatások fontos területe lesz.
Noha vannak bizonyítékok, amelyek alátámasztják a fulvestrant májkárosodási potenciálját, a jelenlegi irodalomban nagyon kevés adat áll rendelkezésre e májkárosodás időzítéséről és lefolyásáról. A jelen esetleírásból rendelkezésre álló adatokkal ez az időbeli lefolyás tovább tisztázható. Az émelygés és a fáradtság tünetei a fulvestrant injekció beadása után 2 nappal jelentkeztek, és a jobb felső kvadránsban jelentkező fájdalom súlyosbodása a következő 2 napban folytatódott, majd a 7. napra nagyrészt megszűnt. Az AST-emelkedés a gyógyszer beadását követő 8 napon belül elérte a 3. fokozatot, a 9. napon tetőzött, és a 15. napra normalizálódott. Az ALT-emelkedés a 8. napra elérte a 3. fokozatot, a 10. napon tetőzött, majd a 15. napra 2. fokozatúvá vált. Az alkalikus foszfatáz emelkedése a 8. napra elérte az 1-es fokozatot, a 10. napon tetőzött, és a 15. napra 1-es fokozatú maradt. Korábbi kutatások azt sugallták, hogy bár ritkán, de a fulvestrant a májenzimek súlyos emelkedéséhez vezethet. Ezek az adatok nemcsak alátámasztják ezt az elképzelést, hanem bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy ez a májtoxicitás súlyos és tüneteket okozó is lehet. Betegünk lefolyása arra is utal, hogy ez a májkárosodás a gyógyszer abbahagyásával visszafordítható. Ez az eset javítja az emlőrák kezelésének egy nem gyakori, de súlyos szövődményével kapcsolatos ismereteinket. Ahogy a gyógyszer okozta májtoxicitás egyre nagyobb elismerést nyer ezen a területen, jobban fel vagyunk készülve arra, hogy a differenciáldiagnózisok közé felvegyük, megértsük, mire számíthatunk a betegség előrehaladtával, és proaktívan kezeljük, miközben az alapjául szolgáló rák alternatív kezelési sémáit mérlegeljük.
Etikai nyilatkozat
Ez a jelentés etikusan, a beteg beleegyezésével készült.
Tájékoztatási nyilatkozat
A szerzőknek nincs bejelenteni való összeférhetetlensége.
A szerzők hozzájárulása
Alyssa Schlotman szerezte és értelmezte az adatokat, valamint megszerkesztette a munkát. Adam Stater, Kyle Schuler és Judd Heideman megszerezte és értelmezte az adatokat, és kritikusan átdolgozta a munkát. Vandana Abramson fogalmazta meg a munka eredeti ötletét, átdolgozta a munkát, és jóváhagyta a végleges, közzétételre szánt változatot.
- Grigorian A, O’Brien CB. Kemoterápia következtében fellépő másodlagos hepatotoxicitás. J Clin Transl Hepatol. 2014;2(2):95-102.
Külső források
- Crossref (DOI)
- National Library of Medicine. LiverTox: klinikai és kutatási információk a gyógyszer okozta májkárosodásról; Fulvestrant; 2019. Elérhető a következő címen: http://livertox.nih.gov/Fulvestrant.htm.
- Dziamski KM, Kalakonda A, Kohlitz P. A fulvestrant-asszociált sárgaság és májtoxicitás ritka esete. Am J Ther. 2019;26(1):122-3.
- National Library of Medicine. LiverTox: klinikai és kutatási információk a gyógyszer okozta májkárosodásról; Palbociclib; 2019. Elérhető a következő címen: http://livertox.nih.gov/Palbociclib.htm.
- Vuppalanchi R, Saxena R, Storinolo AMV, Chalasani N. Pseudocirrhosis és májelégtelenség metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél palbociclib-kezelést követően. Hepatology. 2017;65:1762-4.
Külső források
- Crossref (DOI)
- Roberts BA, Ibrahim M, Stone E. Elevated liver function tests in a patient on palbociclib and fulvestrant. J Community Support Oncol. 2018;16(6):277-9.
- Diéras V, Rugo HS, Schnell P, Gelmon K, Cristofanilli M, Loi S, et al. Long-term pooled safety analysis of palbociclib in combination with endocrine therapy for HR+/HER2- advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2018;111(4):419-30.
- Nishina T, Takahashi S, Iwasawa R, Noguchi H, Aoki M, Doi T. Az erdafitinib, egy pán-fibroblaszt növekedési faktor receptor (FGFR) tirozin-kináz gátló biztonságossága, farmakokinetikája és farmakodinamikája előrehaladott vagy refrakter szolid tumoros betegekben. Invest New Drugs. 2018;36:424-34.
Külső források
- Crossref (DOI)
- Erdafitinib Investigator’s Brochure. 7. kiadás. 2018. augusztus 29.
- Zimmerman HJ. Gyógyszer okozta májbetegség. Clin Liver Dis. 2000;4(1):73-96.
- National Library of Medicine. LiverTox: klinikai és kutatási információk a gyógyszer okozta májkárosodásról; Tamoxifen; 2019. Elérhető a következő címen: http://livertox.nih.gov/Tamoxifen.htm.
- National Library of Medicine. LiverTox: klinikai és kutatási információk a gyógyszer okozta májkárosodásról; Aromatáz gátlók; 2019. Elérhető a következő címen: http://livertox.nih.gov/AromataseInhibitors.htm.
A szerzők elérhetőségei
Vandana Abramson, MD
Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology
Vanderbilt University Medical Center, 2220 Pierce Avenue, 777 PRB
Nashville, TN 37232 (USA)
Cikk / A publikáció részletei
Elhangzott: Február 03, 2020
Elfogadva: Február 07, 2020
Megjelent online: Március 24, 2020
Kiadás dátuma: Január – Április
Nyomtatott oldalak száma: 0
Táblázatok száma: 1
eISSN: 1662-6575 (Online)
Kiegészítő információkért: https://www.karger.com/CRO
Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer
Ez a cikk a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC) licenc alatt áll. A kereskedelmi célú felhasználáshoz és terjesztéshez írásos engedély szükséges. Gyógyszeradagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a szövegben szereplő gyógyszerválasztás és adagolás megfeleljen a megjelenés időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányzati előírások változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer. Jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) sajátjai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő bármilyen személyi vagy vagyoni kárért.