Laboratóriumi állatok
Laboratóriumi állatokon a toxicitási vizsgálatokban igen gyakran fordulnak elő gyomoreróziók és fekélyek a mirigyes nyálkahártyán. Az eróziók a muscularis mucosa felületén lévő nyálkahártya töréseket jelentenek (8.3. ábra). A fekélyek a muscularis mucosán átterjedő elváltozások. Míg a gyomor eróziók és fekélyek szövettani jellemzői önmagukban viszonylag nem specifikusak, fontos, hogy a gyomorban keressünk bármilyen társuló patológiát, mint például nyálkahártya-csökkenés, hámhiperplázia vagy -diszplázia, bélmetaplázia és érelváltozások (lásd alább).
8.3. ábra. Nagy dózisú angiotenzin II antagonistával kezelt patkány mirigyes gyomrából vett metszet, amelyen a nyálkahártya felületes degenerációja és fekélyesedése (eróziója) látható (H&E ×200)
Noha a mikroorganizmusok okozta gyulladásos állapotok általában ritkák a gyomorban, a majmoknál a gyomornyálkahártyán különféle spirális organizmusok jelenléte figyelhető meg, amelyek közül néhányat a nyálkahártya bélsárral vagy sorvadással járó lymphocytás gastritisszel hoztak összefüggésbe.8 Laboratóriumi majmoknál is beszámoltak gyomorhurutról Helicobacter-organizmusok jelenlétével összefüggésben.258 Az embernél előforduló analóg állapothoz hasonlóan az érintett állatok gyomrában a nyálkahártya kis limfociták és plazmasejtek általi infiltrációja látható, ami reaktív vagy atrófiás elváltozásokkal és a mirigyekben lévő kis görbült baktériumok jelenlétével társul, ami a Warthin-Starry-festéssel látható a legjobban. Bár a Helicobacter pylori más fajokat is megfertőzhet, úgy tűnik, hogy a legtöbb laboratóriumi állatnál nem alakul ki a főemlősöknél megfigyelhető gyulladásos válaszreakció.259 Kivételnek tűnik a mongol futóegér, amelyet a Helicobacterpylori-fertőzésre adott gyomorhurut, gyomorfekély és metaplázia tanulmányozásában a választott modellnek tartanak.260 Úgy tűnik, hogy a C57BL egerek és néhány más törzs is hasonló elváltozásokat alakít ki a Helicobacter felisre adott válaszként.261
A hideg vagy lefogás okozta stressz által kísérleti úton kiváltott gyomorfekély különösen jól tanulmányozott jelenség rágcsálóknál.262 A laboratóriumi állatok között különbségek vannak a stressz e formájára való érzékenységben. Például a Sprague-Dawley patkányok kevésbé tűnnek érzékenynek a hideg-korlátozó stressz ulcerogén hatásaira, mint a Wistar patkányok.262
A gyógyszerek által a gyomor-bél traktusban kiváltott toxicitással kapcsolatban általában jó a korreláció a laboratóriumi állatokban és az emberekben, bár a gyógyszerek emberi ulcerogén potenciáljának állatmodelleken alapuló előrejelzését elhomályosítja a betegekre vonatkozó jó összehasonlító adatok hiánya.206 A mellékhatások jelentésében jelentős különbségek vannak, és a megfelelő összehasonlításhoz nemcsak egyenértékű terápiás dózisokra, hanem összehasonlítható adagolási formákra is szükség van.148,263
Mellett elég nehéz lehet meghatározni, hogy a kezelt állatok gyomrában a gyulladásos elváltozások a vizsgált vegyület valódi ulcerogén kockázatát jelzik-e. A gyulladásos elváltozások a kezelt állatok gyomrában a vizsgált vegyület valódi ulcerogén kockázatát jelzik. A gyomor mirigyes nyálkahártyájának gyógyszer okozta fekélyesedésére szövettanilag kevés a specifikus jellemző. A laboratóriumi állatokban a stressz, a béltartalom és az epe refluxa, a savszekréció változásai és a hipoxia következtében alakulnak ki fekélyek és fekélyek, amelyek mind a nagy dózisú toxicitási vizsgálatok során előforduló körülmények között alakulhatnak ki. Az a követelmény, hogy a vizsgált vegyületet nagy dózisban kell adni, azt is diktálhatja, hogy rendkívül magas koncentrációban kell beadni a vizsgált anyagot, amely a helyi irritáció következtében egyszerűen károsíthatja a nyálkahártyát olyan módon, amely nem felel meg a klinikai gyakorlatban alkalmazott terápiás dózisoknak. Kimutatták például, hogy teljesen ártalmatlan anyagok, például glükóz vagy nátrium-klorid hiperozmoláris oldatainak orális beadása gyomorgyulladást, vérzést, eróziót és fekélyeket okozhat a patkányok gyomornyálkahártyáján.264,265 Kimutatták azt is, hogy a nátrium-klorid hiperozmoláris oldatai a CYP1A és CYP3A altípusú citokróm P450 enzimek fokozott expresszióját indukálják a patkányok gyomornyálkahártyájának felszíni és foveoláris sejtjeiben, ami szintén módosíthatja a xenobiotikus aktivitás kifejeződését.265 A gyomor eróziójának és vérzésének jól ismert összefüggése az uraemiával szintén megnyilvánulhat nagy dózisú gyógyszerek, például diuretikumok adását követően, amelyek súlyosan felborítják a folyadék- és elektrolitegyensúlyt.11 . A gyógyszerek és a stressz ulcerogén hatása közötti szinergizmus szintén jól leírt jelenség.266,267 A fehérjebevitel és az éhezés szintén képes gyomorfekélyt kiváltani patkányokban.268
Kísérleti állatokban a gyógyszerek által kiváltott gyomorkárosodás különböző mintáit írták le. A különböző gyulladáscsökkentő gyógyszerek azonos körülmények között, koplaltatott Sprague-Dawley patkányoknak beadott vizsgálata azt sugallta, hogy a gyógyszerek három csoportba oszthatók a gyomor-bélrendszeri toxicitásuk profilja alapján.269 Az immunológiai gyógyszerek és az antiproliferatív rákellenes szerek, mint az azathiaprin, a ciklofoszfamid, a metotrexát és a D-penicillamin gyomornyálkahártya-vérzést, míg az aszpirin és a hasonló szerek gyomornyálkahártya-vérzést és fekélyeket okoztak. Az erős nem-szteroid gyulladáscsökkentők, az indometacin és a fenilbutazon gyomornyálkahártya-eróziót és fekélyeket, valamint vékonybélkárosodást okoztak. A rák kezelésére szolgáló új célzott terápiák azonban nem feltétlenül tartoznak ezekbe az egyszerű kategóriákba. Például egy ciklinfüggő kináz gátló, amely a kezelt patkányokban a bélben egysejtű nekrózist okozott, a fundus és a pylorus régió gyomor mirigyeiben is sejtkárosodást (apoptózist) idézett elő, legmarkánsabban a bazális zónákban és az isthmus régióiban.270
Több nem-szteroid gyulladáscsökkentő szer három különböző dózisban, egyszeri orális adagolással végzett összehasonlító vizsgálatai patkányokon szövettani értékeléssel és a széklet vérveszteségének51 Cr-jelölt vérsejtekkel történő mérésével azt is kimutatták, hogy a különböző szerek azonos körülmények között történő adagolásakor különböző fekélyképződési mintázatok jöhetnek létre.271 Néhány nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer, köztük az aszpirin egyszeri orális adagja az adagolást követő 6 órával a gyomor hámjának kiterjedt felületi károsodását és elszíneződését okozta, kevés gyulladással vagy gyulladás nélkül, amely 2 héttel később teljesen begyógyult. Ez a károsodás átmeneti székletvérvesztéssel járt. Ezzel szemben az indometacin és az ibuprofen gyomorkárosodást és körülírt, behatoló fekélyeket okozott a jejunum és az ileum mesenteriális határán. A fekélyek továbbá 2 hét után is jelen voltak, és elhúzódó vagy kétfázisú vérveszteséggel jártak együtt. Farmakokinetikai tényezők is fontosak lehetnek. A lipidek oldhatósága a gyomor alacsony pH-jú környezetében befolyásolhatja a helyi penetrációt a nyálkahártyába.272
Az etetési körülmények is befolyásolják az eróziók és fekélyek eloszlását laboratóriumi állatokban. Éheztetett patkányoknál az indometacin kezelés következtében kialakult eróziók a gyomor testében találhatók, míg a hagyományos táplálású patkányoknál ezek leginkább a vékonybélben jelennek meg. Egy részletes vizsgálat kimutatta, hogy 24 órás koplalás után egy órán át etetett patkányoknál, amelyek az újratáplálást követő 2 órán belül egyszeri adag indometacint kaptak, eróziók és fekélyek alakultak ki az antrumban, elsősorban a kisebb görbület mentén. Az éheztetett patkányoknak adott indometacin eróziókat okozott a test nyálkahártyáján.273
Egy további tényező, amit szem előtt kell tartani, hogy a fekélyt okozó vegyületek krónikus adagolása egészen más patológiai megjelenést eredményezhet, mint az egyszeri adag beadása után tapasztaltak. A patkányoknak 4 héten keresztül adott aszpirinről kimutatták, hogy serkenti a gyomortest, de nem az antrális nyálkahártya hámproliferációját, valószínűleg a ciklikus adenozin 3′,5′ monofoszfátra (ciklikus AMP) gyakorolt hatása révén, vagy a hám hámlepárlási sebességének növelése révén.274 Egy ilyen válasz lehet az alapja a gyomornyálkahártya fokozott ellenállásának e szerek krónikus hatásaival szemben. Ez magyarázhatja azt a tendenciát is, hogy az aszpirinszerű gyógyszerek krónikus adagolását követően a fekélyek az antrumban jelentkeznek, mivel a proliferatív válasz és feltehetően az adaptív potenciál is kisebbnek tűnik a gyomornyálkahártya ezen részén.
A fekélyt okozó vegyületekre adott válaszban mind a fajok közötti eltérésekről, mind a törzsek közötti különbségekről beszámoltak. Aszpirinnel vagy benoxprofennel kezelt patkányoknál a vörösvértestek extravazációját és nagyobb érrendszeri károsodást figyeltek meg, mint a hasonló dózisokat kapott sertéseknél.275
Azt is érdemes megjegyezni, hogy az állati farmakológiai modellekben, különösen a patkányt használó modellekben a COX-2 gátlók általában kevésbé ulcerogénnek tűntek, mint a hagyományos nem-szteroid gyulladáscsökkentők, ami összhangban van a betegeknél jelentett hatásaikkal.276-280 Azonban azt az egyszerű elképzelést, hogy a COX-1 gátlása gasztrointesztinális károsodást okoz, a szelektív COX-2 gátlás pedig nem ulcerogén, számos kísérleti megfigyelés elhomályosította.281 Például a COX-2 gátlása késlelteti a gyomorfekély gyógyulását a sejtproliferáció, az angiogenezis és a granulációs szövet érésének befolyásolása révén.282 Továbbá a nagy dózisú toxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a COX-2 gátlók gasztrointesztinális fekélyt okozhatnak. Például patkányoknál, kutyáknál és egereknél mind gyomor- vagy pylorusfekély alakult ki, amikor a COX-2 gátló celecoxibal kezelték őket, bár úgy tűnt, hogy a distalis vékonybélre ez kifejezettebben hatott.283 Érdekes módon immuncitokémiával azt is kimutatták, hogy a lamina propria intersticiális sejtjeiben (monociták, makrofágok, fibroblasztok és endothelsejtek) a COX-2 expressziójának eloszlása a distalis ileumban dominál, ami arra engedett következtetni, hogy ez lehet az egyik tényező abban, hogy az ileum a gyomornál érzékenyebb a COX-2 gátlás ulcerogén hatásaira.284
A diuretikumok és egyes angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók és angiotenzin II antagonisták laboratóriumi állatoknak nagy dózisban történő adása esetén gyomor erózió és fekély kialakulásával hozhatók összefüggésbe (8.3. ábra).11,285 Úgy tűnik azonban, hogy ezek a hatások az e gyógyszerek túlzott dózisai által okozott súlyos elektrolit zavarokkal állnak összefüggésben. Ez talán analóg a gasztrointesztinális traktus eróziójának és vérzésének az urémiával való jól ismert összefüggésével. Úgy tűnik, hogy a kutyák különösen hajlamosak erre a hatásra. A mikroszkópos vizsgálat azt mutathatja, hogy a fekélyesedés ezen formája bazofil alapanyag és ásványi anyag lerakódásával jár együtt a nyálkahártya kötőszövetében és az erekben.286 Az érrendszeri károsodás, amely a nagy dózisú kardioaktív gyógyszerekkel, például a foszfodiészteráz-gátlókkal kezelt laboratóriumi állatokban előfordulhat, a gyomor intramucosalis érrendszerében is jelentkezhet, és a gyulladásos folyamat átterjedhet a mirigyes nyálkahártyára.”
A gyomor limfociták általi beszűrődéséről emberi rekombináns interleukin 2-vel kezelt patkányoknál fekélyképződés nélkül számoltak be, az e szer által kiváltott multiszisztémás érintettség részeként.287
.