A túlsúly magas vérnyomáshoz és fokozott kardiovaszkuláris kockázathoz vezet.1,2 A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) több szerző szerint is érintett.3 Emberekben a keringő angiotenzinogén (AGT), renin, aldoszteron és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) fokozott aktivitásáról számoltak be elhízott személyeknél.4-10 Továbbá a RAAS fokozott génexpresszióját írták le a zsírszövetben, különösen az elhízás rágcsálómodelljeiben.3,11-15 A zsírszöveti AGT-génexpresszió és a vérnyomás közötti kapcsolatot nemrégiben dokumentálták 2 egérmodellben. A vad típusú és AGT knockout egerek zsírsejtjeiben célzott AGT-expresszió növelte a keringő AGT-szintet és a vérnyomást.16 A 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-1 célzott expressziója zsírsejtekben növelte a vérnyomást, a plazma AGT-t és a zsírszöveti AGT-gén expresszióját vad típusú genetikai háttérrel rendelkező egerekben.17,18 A vérnyomás és a RAAS közötti kapcsolat elhízott emberekben főként megfigyelési és nem intervenciós vizsgálatokból származik. Nem vizsgálták a testsúlycsökkenés hatását a RAAS aktivitására, különösen az AGT plazmaszintjére és a zsírszöveti RAAS-ra.
Módszerek
Az intézményi felülvizsgálati bizottság mindkét vizsgálatot jóváhagyta; minden önkéntes tájékozott írásbeli beleegyezését adta. A keresztmetszeti vizsgálatban 38 fehér, menopauzában lévő nő vett részt, 30 menopauzában lévő nő kezdte el a testsúlycsökkentési protokollt, és 17-en érték el az 5%-os testsúlycsökkentési célt. Egyiküknek sem volt cukorbetegsége, májbetegsége, pangásos szívelégtelensége, koszorúér-betegsége vagy mikroalbuminuriája. A hormonpótló terápiát 4 héttel, az összes többi gyógyszert pedig 7 nappal a vizsgálatok előtt abbahagyták. A fogyás ideje alatt nem volt megengedett az egyidejű gyógyszeres kezelés. Óvintézkedést tettünk, hogy a két protokollt megelőző 3 hónap alatt egyetlen alany sem veszített >1 kg-ot a testsúlyából. Az antropometriai méréseket és az éhgyomri vérmintákat reggel 9:00-kor vettük. A hasi szubkután zsírszöveti mintákat tűbiopsziával vettük a periumbilicalis régióból.13 A 24 órás ambuláns vérnyomásméréshez megfelelő méretű mandzsettát használtunk (SPACELABS 90207). Az inzulinrezisztencia homeosztázismodell-értékelési (HOMA) indexét kiszámítottuk.13 A testsúlycsökkentési vizsgálatban a klinikai vizsgálatot követő napon megkezdtük az energiabevitel 600 kcal/napos csökkentésére irányuló diétás tanácsadást és a vízi tornagyakorlatokat. A zsírszöveti biopsziákat és a klinikai méréseket az 5%-os testsúlycsökkenés elérése után megismételtük. Négynapos táplálkozási naplót vezettek. A testsúlycsökkentési vizsgálat kezdetén és végén 24 órán keresztül vizeletet gyűjtöttünk az ambuláns vérnyomásméréssel párhuzamosan.
A mRNS-t a korábban részletesen leírtak szerint izoláltuk és dolgoztuk fel valós idejű polimeráz láncreakcióhoz (TaqMan technológia, PE Biosystems, Weiterstadt, Németország).13 A standard görbe módszerét használtuk a célgének (AGT, renin, renin-receptor, ACE, angiotenzin II típus-1 receptor) és a belső kontroll gén (humán gliceraldehid-3-foszfát dehidrogenáz, GAPDH) esetében azonos RNS mintákban. A célgének expresszióját minden egyes mintában a GAPDH expressziójával normalizáltuk, és önkényes egységekben adjuk meg. A reninreceptor gén expresszióját izolált humán adipocitákban a mi csoportunk mutatta ki (az adatok nem láthatóak), és erről korábban nem számoltak be. A valós idejű polimeráz láncreakcióhoz használt szekvenciák a következők voltak: forward primer, 5′CCAGGACTCGCAGTGGGTAA3′; reverse primer, 5′CACTCTCCCTTCACCATCACCAT3′; fluoreszcensen jelölt szonda, 6-FAM-5′TGTTTCATCGTCCTCCTCGGGCTACCG3′-TAMRA. A vizsgálatok közötti variációs koefficiens a GAPDH esetében 1,8%, az AGT esetében 6,7%, a renin esetében 6,4%, a reninreceptor esetében 3,1%, az ACE esetében 6,6% és az AT1-receptor esetében 6,8% volt.
Az éhgyomri plazma- és szérummintákat 30 perc nyugalom után, fekvő helyzetben vettük. A plazma AGT-t radioimmunoassay-vel határoztuk meg, miután exogén módon hozzáadott humán reninnel Ang I-vé hasítottuk a leírtak szerint.19 A szérum Ang II-t enzimimmunoassay-vel mértük, miután jéghideg etanollal extraháltuk az Ang II EIA kit (Bachem, Németország) segítségével.20 A szérum ACE-aktivitását kalorimetriás teszttel határoztuk meg (Sigma Diagnostics, Deisenhofen, Németország). A plazma renin- és aktivált prorenin-koncentrációját immunkémiai-iluminometriás teszttel határoztuk meg (Nichols Institute Diagnostics, Advantage Direct Renin Assay, San Clemente, Calif). A szérum aldoszteron meghatározása szilárd fázisú radioimmunoassay-vel történt (DPC Biermann, Bad Nauheim, Németország). A vizsgálatok közötti variációs koefficiens 3,4% volt az AGT, 17% az Ang II, 7,2% az ACE aktivitás, 6,1% a renin és 5,6% az aldoszteron esetében.
Az adatokat SPSS 11.5.1 (SPSS Inc, Chicago, Ill) segítségével elemezték. Minden változó (átlag±SD) normális eloszlású volt. A csoportos összehasonlításokhoz Student t-tesztet alkalmaztunk. Párosított mintás t-tesztet alkalmaztunk a kiindulási és a fogyási adatokhoz. A Pearson-féle korrelációs együttható leírta a változók közötti kapcsolatokat. Az eredményeket P<0,05 esetén tekintették statisztikailag szignifikánsnak.
Eredmények
Az 1. táblázat a keresztmetszeti vizsgálatban részt vevő 38 nő klinikai változóit mutatja. Az éhgyomri glükóz- és inzulinszintek, valamint az inzulinrezisztencia HOMA-indexe az elhízott alanyoknál emelkedett, de nem volt a diabetikus tartományban. Az ambuláns vérnyomás és a vérzsírok hasonlóak voltak; a teljes és az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin enyhén emelkedett szintjét találták mindkét csoportban. A szisztémás RAAS esetében az AGT, a renin, az aldoszteron és az ACE aktivitásának emelkedett szintjét találták az elhízott alanyokban (1. ábra). A zsírszövetben az AGT gén esetében csökkent expressziót találtak az elhízott alanyokban, míg a többi gén expressziója nem különbözött a sovány és az elhízott nők között (2. ábra).
| Változó | Lean | Obese |
|---|---|---|
| A csoportok összehasonlítása Student t teszttel független mintákra. | ||
| ABPM ambuláns vérnyomásmérést jelöl; BMI, testtömegindex; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein; HOMA, az inzulinrezisztencia homeosztázis modell szerinti értékelése; LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein. | ||
| *P<0,05 vs. sovány. | ||
| N | 19 | 19 |
| Kor, y | 56±3 | 58±4 |
| BMI, kg/m2 | 23.5±1.9 | 37.6±3.7* |
| derékkörfogat, cm | 76±6 | 106±7* |
| ABPMszisztolés nappali, mm Hg | 132±20 | 139±11 |
| ABPMdiasztolés nappali, mm Hg | 81±12 | 82±8 |
| Napi átlagos pulzusszám, min-1 | 82±10 | 83±10 |
| Koleszterin, mmol/L | 5.4±0,9 | 5,6±0,7 |
| HDL-koleszterin, mmol/L | 1.4±0.4 | 1.3±0.3 |
| LDL-koleszterin, mmol/L | 3.5±0.8 | 3.8±0.9 |
| Trigliceridek, mmol/L | 1,0±0,4 | 1,3±0,6 |
| Glükóz, mmol/L | 5.0±0.3 | 5.5±0.6* |
| Inzulin, μU/L | 2.8±1.6 | 7.7±4.1* |
| HOMA index | 0,7±0,4 | 2,0±1,0* |
1. ábra. A keringő renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer összehasonlítása 19 sovány és 19 elhízott posztmenopauzás nő között. Az adatok átlag±SD-ben vannak megadva. A csoportok összehasonlítása független mintákra vonatkozó Student t-teszttel. *P<0.05.
Figure 2. A renin-angiotenzin rendszer génjeinek zsírszöveti expressziójának összehasonlítása 19 sovány és 19 elhízott posztmenopauzás nő között. Az adatok átlag±SD-ben vannak megadva. A csoportok összehasonlítása független mintákra vonatkozó Student t-teszttel. *P<0.05. AT1R az angiotenzin II típus-1 receptort jelöli; REN, renin; RENR, renin receptor.
16 héten belül 5%-os testsúlycsökkenést 30 nőből 17 ért el. Ezek a nők 59±7 évesek voltak, és 13±2 hét alatt 5,6±1,0% testsúlyt veszítettek. A 2. táblázat összefoglalja a klinikai változók, az étrend összetételének és az elektrolitkiválasztásnak a testsúlycsökkentéssel járó változásait. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a keresztmetszeti és a testsúlycsökkentő vizsgálatokban részt vevő elhízott nők hasonlóak voltak, ami lehetővé teszi a RAAS szisztematikus vizsgálatát az elhízás és a testsúlycsökkentés során. Az antropometriai változók mellett a szisztolés napi átlagos ambuláns vérnyomásmérés, az éhomi inzulin és a HOMA-index változását is megfigyelték. A testsúlycsökkenést a teljes élelmiszerfogyasztás csökkentésével érték el; az élelmiszer-összetételben nem tapasztaltak jelentős változásokat. A nátrium- és káliumbevitel és -kiválasztás nem csökkent szignifikánsan a vizsgálat végén.
| Változó | Baseline | Súlycsökkenés | |
|---|---|---|---|
| A csoportok összehasonlítása t-teszttel párosított mintákra. | |||
| Tizenhét posztmenopauzában lévő nő (59±7 évesek) 13±2 hét alatt 5,6±1,0% testsúlyt veszített. | |||
| *P<0,05 a kiindulási értékhez képest. | |||
| BMI, kg/m2 | 33,1±4,6 | 31,2±4.3* | |
| Testkörfogat, cm | 101±11 | 97±11* | |
| ABPMszisztolés nappali, mm Hg | 138±12 | 131±10* | |
| ABPMdiasztolés nappali, mm Hg | 82±6 | 80±5 | |
| Napi átlagos pulzusszám, min-1 | 82±10 | 80±10 | |
| Koleszterin, mmol/L | 5.7±1.0 | 5.5±1.1 | |
| HDL-koleszterin, mmol/L | 1.7±0.4 | 1.6±0.4 | |
| LDL-koleszterin, mmol/L | 3.5±0.9 | 3.3±1.0 | |
| Trigliceridek, mmol/L | 1.2±0.5 | 1.3±0.6 | |
| Glükóz, mmol/L | 5.7±0.8 | 5.7±0.8 | 5.7±0.8 |
| Inzulin, μU/L | 4.8±3.3 | 3.9±2.5* | |
| HOMA index | 1.2±0.9 | 1.0±0.7* | |
| Kalóriabevitel, kcal/d | 2164±699 | 1423±421* | |
| zsírtartalom, % | 37±9 | 33±6 | |
| Szénhidrát tartalom, % | 47±9 | 47±8 | |
| Proteintartalom, % | 16±3 | 20±5* | |
| Nátrium bevitel, mmol/24 h | 109±39 | 96±30 | |
| Káliumbevitel, mmol/24 h | 83±29 | 73±23 | |
| Nátrium kiválasztás, mmol/24 h | 105±59 | 96±51 | |
| Kálium kiválasztás, mmol/24 h | 49±25 | 47±22 | |
A keringő AGT, renin, aldoszteron és ACE csökkent szintjét találták a fogyás után (3. ábra). A zsírszövetben csökkent expressziót találtak az AGT esetében (4. ábra). A kiindulási és a fogyáskori átlagértékek közötti különbségeket nem tükrözték a fogyás mértéke és az AGT-expresszió, a keringő AGT, a renin, az aldoszteron vagy az ACE csökkenésének mértéke közötti összefüggések (Pearson korrelációs együttható, adat nem látható). A testsúlycsökkenés azonban nem specifikus, míg a derékkörfogat csökkenése értékes helyettesítője a zsigeri zsírszövet csökkenésének. Magasan szignifikáns korrelációt találtunk az AGT plazmaszintjének és a derékkörfogat csökkenése között, amely független volt a testsúly vagy a testtömegindex (BMI) csökkenésétől (r=0,71; P=0,004; a testsúlycsökkenés és a BMI csökkenése miatti korrekció után; 5. ábra). Továbbá a keringő AGT csökkenése erősen korrelált a zsírszövetben az AGT génexpressziójának csökkenésével (5. ábra). A szisztolés vérnyomás csökkenése mind a plazma AGT-vel (r=0,61; P=0,006), mind a zsírszövetben lévő AGT génexpresszióval (r=0,51; P<0,05) korrelált.
3. ábra. A keringő renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer 5%-os súlycsökkenés előtt és után 17 elhízott posztmenopauzában lévő nőnél. Az adatok átlag±SD-ben vannak megadva. Csoportos összehasonlítás t-teszttel párosított mintákra. *P<0.05.
Figure 4. A renin-angiotenzin rendszer génjeinek zsírszöveti expressziója 5%-os fogyás előtt és után 17 elhízott posztmenopauzában lévő nőnél. Az adatok átlag±SD-ben vannak megadva. Csoportos összehasonlítás t-teszttel párosított mintákra. *P<0.05.
Figure 5. A derékkörfogat vagy a zsírszöveti AGT-expresszió csökkenése és az AGT plazmaszintjének csökkenése közötti kapcsolat a fogyókúrás vizsgálatban részt vevő 17 posztmenopauzális nőnél; a regressziós elemzéshez 95%-os bizalmas intervallumokat adunk meg.
Diskurzus
Az AGT, renin, aldoszteron és ACE aktivitás magasabb szintje elhízott, sovány menopauzás nőknél a soványhoz képest arra utal, hogy a RAAS aktiválódott elhízott alanyainkban. Ezt az aktivációt 5%-os testsúlycsökkenés csökkentette, ami a szisztolés 24 órás ambuláns vérnyomás 7 mm Hg-os csökkenésével járt együtt. A zsírszövetben az AGT génexpressziója csökkent az elhízott nőkben, és a testsúlycsökkenéssel még tovább csökkent. Az elhízás mellett minden nő egészséges volt, enyhén emelkedett koleszterinszinttel. Egyiküknél sem voltak az elhízással összefüggő végszervi károsodás jelei és tünetei.
Az emelkedett keringő AGT plazmaszintet elhízás esetén már korábban is leírták.4-7,21 Mi megerősítettük ezt a megállapítást, és tudomásunk szerint először mutatjuk be, hogy az elhízott személyek megnövekedett AGT plazmaszintje 5%-os súlycsökkenéssel csökkenthető, közel a sovány személyek szintjéhez. Továbbá a derékkörfogat csökkenése, amely a csökkent testzsírtömeg helyettesítője, jobb előrejelzője volt a csökkent AGT-plazmaszinteknek, mint a testsúlycsökkenés önmagában. Ez a megállapítás közvetlenül elvezet ahhoz a kérdéshez, hogy a zsírszövet AGT-szekréciója részt vesz-e az AGT plazmaszintjének meghatározásában, amint azt állatkísérletek is sugallták.16,22 Ezt a kérdést nehéz embereken vizsgálni. A mikrodialízis nem alkalmazható az AGT molekuláris mérete miatt, és az AGT zsírszöveti depókon belüli arteriovenosus különbségeit még soha nem mérték. Az AGT génexpressziójának vizsgálata ehelyett ellentmondásos eredményeket hozott.
Elhízott személyek szubkután zsírszövetében csökkent AGT-expressziót találtunk, ami megerősíti korábbi eredményeinket.13 Az AGT expressziós szintjének csökkenését vagy változatlanságát elhízott vagy hipertóniás személyek zsírszövetében mások is publikálták.14,15,23 Továbbá, az AGT szekréciója izolált szubkután zsírsejtekből nem különbözött a sovány és elhízott donorok között.24 Csak 1 csoport számolt be az AGT gén fokozott expressziójáról a szubkután és viszcerális zsírszövetben a megnövekedett BMI vagy a megnövekedett derékkörfogat mellett.11,12 Az állatkísérletes adatokkal egyértelműen ellentétben,16-18,22,25-27 a legtöbb humán vizsgálat nem támasztotta alá a zsírszöveti AGT fokozott expresszióját elhízás esetén. Korábban nem számoltak be csökkent zsírszöveti AGT-expresszióról fogyás után. Bár az AGT-szekréció a zsírsejtekből jól dokumentált, nem zárhatjuk ki, hogy a zsírsejteken kívül más sejttípusok (pl. endotélsejtek, limfociták, monociták/macrofágok) is hozzájárulnak a zsírszöveti AGT-képződés csökkenéséhez. Továbbá azt sem zárhatjuk ki, hogy vizsgálatunkban a súlycsökkenéssel csökken a májból történő AGT-szekréció. Állati adatok azonban határozottan arra utalnak, hogy a májból történő AGT-szekréciót nem befolyásolja az elhízás vagy a fogyás.22,27
Ha a zsírsejtek hozzájárulnak a keringő AGT-szintekhez emberben, akkor a megnövekedett zsírszöveti tömeg önmagában elegendő lenne az AGT plazmaszintjének emelkedéséhez az elhízottakban. Az AGT fokozott expressziója a zsírsejtek szintjén nem szükséges követelmény. A zsírsejtek AGT-expressziójának csökkenése a fogyás időszakában, a csökkent zsírszöveti tömeggel együtt, hozzájárulhat a plazma AGT-értékének csökkenéséhez a fogyás során. Vizsgálatunkban szoros kapcsolatot találtunk a zsírszöveti AGT-expresszió csökkenése és a keringő AGT-szintek között. Így egy negatív visszacsatolási hurkot javasolunk, amely az adipocita AGT-expressziót szabályozza az elhízottak növekvő AGT-plazmaszintjének helyzetében. A testsúlycsökkenés olyan szabályozási mechanizmust adhat hozzá, amely tovább csökkenti az AGT expresszióját a zsírszövetben. A csökkent AGT plazmaszintek ezután elősegíthetik a csökkent vérnyomást. Ez a modell azon a feltételezésen alapul, hogy a zsírszöveti AGT bekerül a szisztémás keringésbe. Egerekben ez a helyzet áll fenn.16
A mechanizmusok, amelyek az AGT expresszióját szabályozhatják az elhízottakban és csökkenthetik az AGT expresszióját a fogyás során, nem ismertek. Az AGT gén meggyőző hormonális szabályozóit sem humán, sem állati adipocitákban nem azonosították.3 Több vizsgálat is felvetette az AGT genotípusok jelentőségét a testsúly-vérnyomás kapcsolat szempontjából.28-31 Nem ismert, hogy ezek a variánsok (AGT-6, AGT-20, AGT174, AGT235) hogyan szabályozhatják az AGT expresszióját és a plazma AGT-szintjét. Továbbá negatív eredményeket kaptak az AGT235 genotípus és az elhízott fenotípus vonatkozásában is.5,32 Az AGT235 genotípus nem befolyásolta az izolált humán adipociták AGT-szekrécióját.24 A testsúlycsökkenés tekintetében az AGT-6 genotípusok a vérnyomás csökkenésével, de magával a testsúlycsökkenéssel nem voltak kapcsolatban.33
Adataink megerősítik az elhízott személyek magasabb renin- és aldoszteronszintjét.8-10,34 A megnövekedett renin- és aldoszteronszint nem feltétlenül várható, mivel az elhízott személyeknél jellemzően nátriumretenció és térfogatbővülés jelentkezik.35 A vese szimpatikus idegrendszerének túlműködése serkentheti a renin felszabadulását az elhízottakban.36 A vese szimpatikus idegrendszeri aktivitását serkentheti a leptin, amely kapcsolatot jelenthet a megnövekedett reninszint és a megnövekedett zsírtömeg között.37 A linolsav oxidált származéka egy korábbi in vitro vizsgálatban az aldoszteronszekréció erős stimulátora volt.38 Továbbá, humán adipociták kondicionált médiuma olyan biokémiai anyagokat tartalmazott, amelyek in vitro a káliumtól vagy az AT1 receptor aktivációjától függetlenül növelték az aldoszteronszekréciót.39 A testsúlycsökkenés a mi vizsgálatunkban csökkentette a keringő renin- és aldoszteronszintet, ami megerősíti a korábbi eredményeket.8,40,41 A magas reninszintről kimutatták, hogy előre jelzi a testsúlycsökkenés által kiváltott vérnyomáscsökkenést,42 de a mi vizsgálatunkban nem láttunk szoros kapcsolatot a renin- vagy aldoszteronszint csökkenése és a testsúly- vagy vérnyomáscsökkenés között (az adatok nem láthatóak). Azok a mechanizmusok, amelyek a renint növelhetik az elhízottakban, a testsúlycsökkenés hatására csökkennek.43,44 A mechanizmusok, amelyek a keringő aldoszteront csökkentik a testsúlycsökkentett alanyokban, kevésbé egyértelműek, de a csökkent reninaktivitás önmagában hozzájárulhat, valamint az adipocyta-termékek és az oxidált zsírsavszármazékok lehetséges csökkenése is. A nátrium- és káliumbevitel nem változott a fogyókúra alatt, így valószínűleg nem játszanak szerepet. A testsúlycsökkenés különböző mechanizmusok révén csökkentheti a renin és az aldoszteron szintjét, mivel a kiindulási renin- és aldoszteronszintek magasan korreláltak (r=0,75; P<0,01), de a testsúlycsökkenési szintek után nem.
Az ACE aktivitás emelkedését elhízás esetén és az ACE aktivitás csökkenését a testsúlycsökkenéssel már korábban leírták.5,40 Az ACE gén DD genotípusa előre jelezheti a hasi elhízást és a testsúly és a vérnyomás nagyobb mértékű növekedését az öregedés során férfiaknál.32 Továbbá a DD genotípus befolyásolta a vérnyomás érzékenységét a testsúlycsökkenésre, de nem önmagában a testsúlycsökkenés mértékét.45 Az ACE-aktivitás csökkenése a testsúlycsökkenéssel azonban vizsgálatunkban nem volt szoros összefüggésben a vérnyomáscsökkenéssel (adat nem látható). Elhízott egerekben a vese ACE-aktivitása szignifikánsan emelkedett az A típusú endotelinreceptor-függő módon.46 Más szöveteket ebben a vizsgálatban nem vizsgáltunk.
Míg a RAAS keringő szintje elhízott alanyokban emelkedett és a fogyás hatására csökkent, a zsírszöveti RAAS-gének expresszióját – az AGT-gén kivételével – nem befolyásolta az elhízás vagy a fogyás. Ez az eredmény összhangban van a korábbi eredményekkel.13-15 Ha a RAAS génszabályozásának hiánya elhízásban a zsírszövetben lokális Ang II-termeléssé alakul át, akkor feltételezhetjük, hogy a diszregulált Ang II-képződésnek és -hatásnak nincs nagy jelentősége a zsírszöveti anyagcsere zavarában elhízás esetén. A zsírszövetben végzett mikrodialízis technikával nyert eredmények alátámasztják ezt a spekulációt.47 A mikrodialízis adatait, csakúgy, mint az itt bemutatott adatokat, szubkután zsírszövetben nyertük. Ismeretes, hogy az AGT expressziója legalább 2-szer nagyobb a zsigeri zsírszövetben, mint a szubkután zsírszövetben.3 Továbbá az elhízás számos metabolikus szövődménye szorosabban összefügg a fokozott zsigeri zsírszövet jelenlétével, mint magával a BMI-vel.48 Eredményeink tehát egy specifikus zsírszöveti depotra korlátozódnak. A szubkután zsírszövet azonban a teljes testzsírtömeg ≈75%-át teszi ki. A bőr alatti zsírszövetben szekretált fehérjéket kódoló gének szabályozásának változásai ezért valószínűleg jelentős hatással bírnak. A klinikai gyakorlatban a zsigeri zsírszövet felhalmozódását a derékkörfogat mérésével határozzák meg. A vizsgálatunkban a csökkent AGT plazmaszint és a derékkörfogat csökkenése közötti szoros kapcsolat alátámasztja azt a feltételezést, hogy a zsigeri zsírszövet a szubkután zsírszövethez hasonlóan reagál a testsúlycsökkentés feltételei között.
Perspektívák
Az elhízás a keringő RAAS (AGT, renin, aldoszteron, ACE) megnövekedett szintjével jár együtt. Ezeket a megnövekedett szinteket 5%-os testsúlycsökkenés szignifikánsan csökkentette. A testsúlycsökkenés hatására a zsírszövetben lecsökkent AGT-expresszió alátámasztja azt a feltételezést, hogy az AGT plazmaszintje összefügg az AGT génexpressziójával a zsírszövetben. Továbbá, a zsírszöveti AGT-expresszió és a keringő AGT csökkenése korrelált a szisztolés vérnyomás csökkenésével. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a csökkentett testzsírtömeg csökkentheti a RAAS aktivitását a plazmában és a zsírszövetben, ami terápiás jelentőséggel bír.
A német Humán Genom Projekt (BMBF 01KW0011) támogatta ezt a vizsgálatot. Köszönjük Iris Gottschalk, Gritt Stoffels és Anke Strauß önkéntesekkel kapcsolatos segítségét, valamint Henning Damm és Irene Strauss szakértő technikai segítségét.
Lábjegyzetek
- 1 Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. A túlsúly és az elhízás mint a kardiovaszkuláris kockázat meghatározói: a framinghami tapasztalatok. Arch Intern Med. 2002; 162: 1867-1872.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 2 Mikhail N, Golub MS, Tuck ML. Elhízás és magas vérnyomás. Prog Cardiovasc Dis. 1999; 42: 39-58.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3 Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, Teboul M, Massiera F, Shrama AM. A zsírszöveti renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer: szerep a metabolikus szindrómában? Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 807-825.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4 Bloem LJ, Manatunga AK, Tewksbury DA, Pratt JH. A szérum angiotenzinogén-koncentráció és az angiotenzinogén gén változatai fehér és fekete gyermekeknél. J Clin Invest. 1995; 95: 948-953.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 5 Cooper R, McFarlane Anderson N, Bennett FI, Wilks R, Puras A, Tewksbury D, Ward R, Forrester T. ACE, angiotenzinogén és elhízás: a magas vérnyomáshoz vezető lehetséges útvonal. J Hum Hypertens. 1997; 11: 107-111.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6 Cooper R, Forrester T, Ogunbiyi O, Muffinda J. Angiotensinogen levels and obesity in four black populations. ICSHIB Investigators. J Hypertens. 1998; 16: 571-575.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7 Umemura S, Nyui N, Tamura K. Hibi K, Yamaguchi S, Nakamura M, Ishigami T, Yabana M, Kihara M, Inoue S, Ishii M. Plasma angiotenzinogen koncentráció elhízott betegeknél. Am J Hypertens. 1997; 10: 629-633.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8 Goodfriend TL, Kelley DE, Goodpaster BH, Winters SJ. A viszcerális elhízás és az inzulinrezisztencia összefügg a plazma aldoszteronszintekkel nőkben. Obes Res. 1999; 7: 355-362.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9 Licata G, Scaglione R, Ganguzza A, Corrao S, Donatelli M, Parrinelleo G, Dichiara MA, Merlino G, Cecala MG. Központi elhízás és magas vérnyomás: Az éhgyomri szérum inzulin, a plazma renin aktivitás és a diasztolés vérnyomás közötti kapcsolat fiatal elhízott személyeknél. Am J Hypertens. 1994; 7: 314-320.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10 Messerli FH, Christie B, DeCarvalho JG, Aristimuno GG, Suarez DH, Dreslinksi, Frohlich ED. Elhízás és esszenciális hipertónia. Hemodinamika, intravaszkuláris térfogat, nátriumkiválasztás és plazma renin aktivitás. Arch Intern Med. 1981; 141: 81-85.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11 Van Harmelen V, Elizalde M, Ariapart P, Bergstedt Lindqvist S, Reynisdottir S, Hoffstedt J, Lundkvist I, Brigman S, Arner P. The association of human adipose angiotensinogen gene expression with abdominal fat distribution in obesity. Int J Obes. 2000; 24: 673-678.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12 Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Increased adipose angiotensinogen gene expression in human obesity. Obes Res. 2000; 8: 337-341.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13 Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM. A humán zsírszöveti renin-angiotenzin rendszer hormonális szabályozása: kapcsolat az elhízással és a magas vérnyomással. J Hypertens. 2002; 20: 965-973.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14 Faloia E, Gatti C, Camilloni MA, Mariniello B, Sardu C, Garrapa GG, Mantero F, Giacchetti G. Comparison of circulating and local adipose tissue renin-angiotensin system in normotensive and hypertensive obese subjects. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 309-314.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15 Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, Sardu C, Gatti C, Camilloni MA, Guerrieri M, Mantero F. Overexpression of the renin-angiotensin system in human visceral adipose tissue in normal and overweight subjects. Am J Hypertens. 2002; 15: 381-388.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 16 Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J. 2001; 15: 2727-2729.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17 Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG, Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. A glükokortikoid-hatás transzgenikus felerősítése a zsírszövetben magas vérnyomást okoz egerekben. J Clin Invest. 2003; 112: 83-90.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18 Tsai YS, Kim HJ, Takahashi N, Kim HS, Hagaman JR, Kim JK, Maeda N. Hypertension and abnormal fat distribution but not insulin resistance in mice with P465L PPARγ. J Clin Invest. 2004; 114: 240-249.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19 Bohlender J, Ménard J, Wagner J, Luft FC, Ganten D. Human renin-dependent hypertension in rats transgenic for human angiotensinogen. Hypertension. 1996; 27: 535-540.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 20 Schling P, Schäfer T. A humán zsírszöveti sejtek szoros kontroll alatt tartják a környezetükben lévő angiotenzin II szintjét. J Biol Chem. 2002; 277: 48066-48075.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 21 Schorr U, Blaschke K, Turan S, Distler A, Sharma AM. Az angiotenzinogén, a leptin és a vérnyomásszintek közötti kapcsolat fiatal normotenzív férfiaknál. J Hypertens. 1998; 16: 1475-1480.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22 Boustany CM, Bharadwaj K, Daugherty A, Brown DR, Randall DC, Cassis LA. A szisztémás és a zsírszöveti renin-angiotenzin rendszer aktiválása diétával kiváltott elhízott és magas vérnyomásban szenvedő patkányokban. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. Epub ahead of print.Google Scholar
- 23 Davis D, Liyou N, Lockwood D, Johnson A. Angiotensinogen genotype, plasma protein and mRNS concentration in isolated systolic hypertension. Clin Genet. 2002; 61: 363-368.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24 Prat-Larquemin L, Oppert JM, Clement, Hainault I, Basdevant A, Guy-Grand B, Quignard-Boulange A. Adipose angiotensinogen secretion, blood pressure, and AGT M235T polymorphism in obese patients. Obes Res. 2004; 12: 556-561.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25 Hainault I, Nebout G, Turban S, Ardouin B, Ferre P, Quignard-Boulange A. Az angiotenzinogén expressziójának és szekréciójának zsírszövet-specifikus növekedése elhízott (fa/fa) Zucker patkányban. Am J Physiol. 2002; 282: E59-E66.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 26 Rahmouni K, Mark AL, Haynes WG, Sigmund CD. Az angiotenzinogén génexpressziójának zsírdepótspecifikus modulációja diétával kiváltott elhízásban. Am J Physiol. 2004; 286: E891-E895.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 27 Frederich RCJ, Kahn BB, Peach MJ, Flier JS. Az angiotenzinogén szövetspecifikus táplálkozási szabályozása a zsírszövetben. Hypertension. 1992; 19: 339-344.LinkGoogle Scholar
- 28 Hegele RA, Brunt JH, Connelly PW. Az 1. kromoszómán lévő genetikai variáció összefüggése a testzsír eloszlásának változásával férfiaknál. Circulation. 1995; 92: 1089-1093.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 29 Rankinen T, Gagnon J, Perusse L, Rice T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C. Body fat, resting and exercise blood pressure and the angiotensinogen M235T polymorphism: the heritage family study. Obes Res. 1999; 7: 423-430.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 30 Ishigami T, Tamura K, Fujita T, Kobayashi I, Hibi K, Kihara M, Toya Y, Ochiai H, Umemura S. Angiotensinogen gene polymorphism near transcription start site and blood pressure: role of a T-to-C transition at intron I. Hypertension. 1999; 34: 430-434.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 31 Tiago AD, Samani NJ, Candy GP, Brooksbank R, Libhaber EN, Sareli P, Woodiwiss AJ, Norton GR. Az angiotenzinogén gén promóter régiójának variánsa módosítja a testméret és az ambuláns vérnyomás összefüggéseit hipertóniában. Circulation. 2002; 106: 1483-1487.LinkGoogle Scholar
- 32 Strazzullo P, Iacone R, Iacoviello L, Russo O, Barba G, Russo P, Dórazio A, Barbato A, Cappuccio FP, Farinaro E, Siani A. A renin-angiotenzin rendszer genetikai variációja és a hasi elhízás férfiaknál: az Olivetti Prospective Heart Study. Ann Intern Med. 2003; 138: 17-23.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 33 Hunt SC, Cook NR, Oberman A, Cutler JA, Hennekens CH, Allender PS, Walker WG, Whelton PL, Williams RR. Angiotenzinogén genotípus, nátriumcsökkentés, testsúlycsökkentés és a magas vérnyomás megelőzése: a magas vérnyomás megelőzésének II. fázisú vizsgálatai. Hypertension. 1998; 32: 393-401.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 34 Egan BM, Stepniakowski K, Goodfriend TL. A renin és az aldoszteron magasabb és a sókorlátozás hyperinsulinaemiás hatása nagyobb a rizikófaktorok klasztereződésével rendelkező alanyokban. Am J Hypertens. 1994; 7: 886-893.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 35 Hall JE. A vese, a magas vérnyomás és az elhízás. Hypertension. 2003; 41: 625-633.LinkGoogle Scholar
- 36 Vaz M, Jennings G, Turner A, Cox H, Lambert G, Esler M. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects. Circulation. 1997; 96: 3423-3429.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 37 Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL, Sivitz WI. Receptorok által közvetített regionális szimpatikus idegek aktiválása leptin által. J Clin Invest. 1997; 100: 270-278.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 38 Goodfriend TL, Ball DL, Egan BM, Campbell WB, Nithipatikom K. A linolsav epoxi-keto származéka serkenti az aldoszteron szekréciót. Hypertension. 2004; 43: 358-363.LinkGoogle Scholar
- 39 Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J, Willenberg HS, Barthel A, Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA, Bornstein SR. A humán adipociták mineralokortikoid-felszabadító faktorokat szekretálnak. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 14211-14216.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 40 Harp JB, Henry SA, DiGirolamo M. Dietary weight loss decreases serum angiotensin-converting enzyme activity in obese adults. Obes Res. 2002; 10: 985-990.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 41 Tuck ML, Sowers J, Dornfeld L, Kledzik G, Maxwell M. The effect of weight reduction on blood pressure, plasma renin activity, and plasma aldosterone levels in obes patients. N Engl J Med. 1981; 304: 930-933.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 42 Blaufox MD, Lee HB, Davis B, Oberman A, Wassertheil Smoller S, Langford H. Renin predicts diastolic blood pressure response to nonpharmacologic and pharmacologic therapy. JAMA. 1992; 267: 1221-1225.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 43 Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Súlycsökkentés és farmakológiai kezelés elhízott hipertóniásokban. Am J Hypertens. 2001; 14: 530-538.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 44 Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, Cavagnini F, Mancia G. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic, and arterial baroreflex in obese normotensive humans. Circulation. 1998; 97: 2037-2042.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 45 Kostis JB, Wilson AC, Hooper WC, Harrison KW, Philipp CS, Appel LJ, Espeland MA, Folmar S, Johnson KC. Az ACE DD genotípus és a testsúlycsökkenésre való vérnyomásérzékenység kapcsolata. Am Heart J. 2002; 144: 625-629.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 46 Barton M, Carmona R, Morawietz H, d′Uscio LV, Goettsch W, Hillen H, Haudenschild CC, Krieger JE, Munter K, Lattmann T Lüscher TF, Shaw S. Obesity is associated with tissue-specific activation of renal angiotensin-converting enzyme in vivo: evidence for a regulatory role of endothelin. Hypertension. 2000; 35: 329-336.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 47 Boschmann M, Jordan J, Adams, Christensen NJ, Tank J, Franke G, Stoffels M, Sharma AM, Luft FC, Klaus S. Tissue-specific response to interstitial angiotensin II in humans. Hypertension. 2003; 41: 37-41.LinkGoogle Scholar
- 48 Kissebah AH, Krakower GR. Regionális adipozitás és morbiditás. Physiol Rev. 1994; 74: 761-811.CrossrefMedlineGoogle Scholar