Study selection
Az irodalmi keresés eredményeit az 1. ábra mutatja. A Medline és EMBASE adatbázisokban végzett keresés 193 hivatkozást eredményezett. További 44 hivatkozást találtunk a kiválasztott cikkek bibliográfiáinak részletes átkutatásával. Az azonosított 237 tanulmányból 180 tanulmányt kizártak a cím, az absztrakt és – szükség esetén – az eredményekre vonatkozó rész felületes áttekintése után. A fennmaradó 57 cikk teljes szövegét részletesen áttekintették. A fennmaradó tanulmányok közül negyvenet kizártak: 11 jelentés nem közölt konkrét diagnózisokat; 6 jelentésben a felvételi kritériumok túl szűkek voltak; 6 jelentésben konjugált hiperbilirubinémia nélküli betegek szerepeltek; 6 jelentés nem esetsorozat vagy kohorszvizsgálat volt; 5 jelentésben korábban azonosított betegségfolyamatok alanyai szerepeltek; 2 jelentés nem tartalmazott részletes klinikai értékelést; 1 jelentésben a felvételi kritériumok homályosak voltak, nem konzekvens betegek, egy másik kiválasztott tanulmányból származó azonos betegpopulációt tartalmazott, vagy a minta mérete 10-nél kisebb volt. A fennmaradó 17 tanulmány alkotja ezt az áttekintést .
A szakirodalmi keresés összefoglalása
A tanulmányok jellemzői és eredményei
A 17, a befogadási kritériumoknak megfelelő tanulmányt az 1. táblázat tartalmazza. E jelentések mérete 20 és 249 résztvevő között változott, és a világ minden tájáról (Egyesült Államok, Törökország, Egyesült Királyság, Banglades, Kína, Svédország, Dél-Afrika, Irán, Nigéria, Ausztrália, India és Thaiföld) származó mintát képviseltek. A gyermekek 15 tanulmányban egyetlen központból, 2 tanulmányban pedig egész régiókból kerültek ki. Az áttekintésbe bevont betegek száma 1692.
A csecsemőkori konjugált hyperbilirubinémia etiológiáját tanulmányonként a 2. táblázat mutatja be. Humphrey et. al. 15 alanyról számolt be, akiknél “koraszülöttség, szepszis és parenterális táplálás” állt fenn. Ezeket az alanyokat az “egyéb” kategóriába sorolták, mivel egyetlen etiológiát nem lehetett kiválasztani. Tolia et. al. kizárta azokat az alanyokat, akiknek a kolesztatikus sárgasága 6 hónap után megszűnt, és így nem végeztek teljes diagnosztikai vizsgálatot . Johnson és munkatársai kilenc olyan alanyt zártak ki, akiknek epeúti elzáródása volt, de “vagy túl betegek voltak, vagy a szülők elutasították az ex-lapot a természet meghatározásához”, valamint nyolc nem diagnosztizált alanyt, akik nem tértek vissza az újraértékelésre . Mind a 17 beteget bevonták ebbe a felülvizsgálatba, és az “egyéb” kategóriába sorolták őket. Spivak öt olyan alanyt zárt ki, akik “nem végeztek vizsgálatot, mert vagy túl betegek voltak a szállításhoz, vagy meghaltak a vizsgálat előtt” . Ezeket az alanyokat is bevonták, és az “egyéb” kategóriába sorolták. Motala és munkatársai kizárták a TPN-hez társuló cholestasis-t, Danks és munkatársai pedig a choledochalis cisztában szenvedő alanyokat . A szerzőkkel való kapcsolatfelvételi kísérletek sikertelenek voltak. A specifikus diagnózisok kizárása ellenére ezeket a tanulmányokat megtartották.
Eredmények összefoglalása
A csecsemőkori konjugált hyperbilirubinaemia etiológiáját kategorikusan, folyamatonként és specifikus kórképenként határozták meg, ahol megfelelő adatok álltak rendelkezésre. A kategorikus etiológiákat a 3. táblázat tartalmazza. A jelen áttekintést alkotó 1692 alany közül 440-nél (26,0%) jelentették az INH-t; az EHBA 438 alanynál (25,9%) fordult elő, és 194 alanynál (11,5%) azonosítottak fertőzést. A csecsemőkori cholestatikus sárgaság kevésbé gyakori kategorikus okai közé tartoztak: 1 %), hypopituitarizmus/hypothyreosis (33 alany, 2,0 %), hemolízis (24 alany, 1,4 %), inspirált epe szindróma (23 alany, 1,4 %), PFIC (17 alany, 1,0 %), Alagille-szindróma (16 alany, 1,0 %) és cisztás fibrózis (15 alany, 0,9 %). Az “egyéb” kategóriába sorolt diagnózisok 99 alanynál (5,9 %) fordultak elő, és a 4. táblázat tartalmazza őket.
A csecsemőkori konjugált hyperbilirubinaemiához társuló specifikus fertőző etiológiákat az 5. táblázat tartalmazza. A 194 fertőző etiológiájú alany közül 65 alanynál (33,5%) CMV-t azonosítottak. A szepszis (24,7 %), a veleszületett szifilisz (10,8 %) és az E. coli UTI (9,8 %) voltak a következő leggyakrabban azonosított entitások. A szepszisben szenvedő betegek közül 11 esetben azonosítottak bakteriális és vírusos etiológiát: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus fajok, Klebsiella fajok, E. coli, Cocksackie B és 3-as típusú parainfluenza.
A csecsemőkori konjugált hyperbilirubinaemiához társuló anyagcserezavarokat a 6. táblázat mutatja be. A 74 alany közül, akiknél metabolikus betegséget jelentettek, 27 alanynál (36,5%) galaktosémiát azonosítottak. Tizenhárom alany (17,6 %) nem meghatározott metabolikus betegségben szenvedett. A glikogénraktározási betegség, a tirozinaemia és a vasraktározási betegség 9,5, 8,1, illetve 8,1 %-ot tett ki.
A vizsgálatok közötti torzítás kockázata
A vizsgálatok mérete 20 és 249 alany között mozgott; a legnagyobb vizsgálat a teljes minta 14,7 %-át tette ki, ami csökkenti a szelekciós torzítás kockázatát az összesített eredményekben. A vizsgálati alanyok 12 országot és öt kontinenst képviseltek; 2 tanulmány egész régiókból vonta ki a betegeket, a fennmaradó tanulmányok pedig egy-egy klinikai helyszínt képviseltek. A központok közül nyolc volt beutalóhely. A tanulmányok közül kilenc prospektív és nyolc retrospektív volt. Öt tanulmány az epeúti atresia és az újszülöttkori hepatitis megkülönböztetésére szolgáló specifikus diagnosztikai technikákra összpontosított.
Tiker et. al és Ipek et. al az újszülöttkori intenzív osztályokra felvett alanyokat vizsgálták. A Tiker et. al. vizsgálatában az etiológiai prevalencia aránya eltért a többi vizsgálatétól, feltehetően azért, mert a vizsgálatba szűk körben vonták be az 1 hónapnál fiatalabb újszülötteket .
A terminológiával kapcsolatos bizonytalanságok, pl. “újszülöttkori hepatitis”, “idiopátiás újszülöttkori hepatitis” és “kolesztatikus sárgaság”, több vizsgálatban is előfordultak . E felülvizsgálat céljából a betegeket az idiopátiás újszülöttkori hepatitisz kategóriájába sorolták, ha nem találtak mögöttes etiológiát. Yachha et. al. hét alanyát neonatális hepatitisznek, 11-et pedig meghatározatlan etiológiájú neonatális kolesztatikus szindrómának minősített; a neonatális hepatitiszes alanyokat ebben az áttekintésben INH-nak, a többit pedig “egyéb”-nek minősítették át.
Az egyidejű diagnózisok szintén torzító tényezőt jelentettek a tanulmányok között. Ipek et. al. minden alanyt egyetlen etiológia alá sorolt, de arról számolt be, hogy “a csecsemők többségének (80,4 %) voltak olyan kísérő klinikai rendellenességei, amelyek hozzájárulhattak a konjugált hyperbilirubinaemia kialakulásához”. Aanpreung et. al. 46 TPN-hez társuló kolestasisban szenvedő alanyra hivatkozott, de arról számolt be, hogy ezek közül 41 csecsemő koraszülött volt, és “a TPN nem volt egyetlen ok, mivel más okok is lehettek, például hypoxia, szepszis és gyógyszer okozta” . Ezt a 46 személyt a TPN-hez társuló cholestasis kategóriába sorolták, mivel a szerző úgy döntött, hogy így azonosítja őket. Hasonlóképpen, Humphrey és munkatársai 15 “szepszissel és parenterális táplálással járó koraszülöttségben szenvedő” alanyról számoltak be. Mivel ez több diagnózist is tartalmazott, anélkül, hogy egyetlen diagnózist előnyben részesítettek volna, ezeket az alanyokat az “egyéb” kategóriába sorolták. Tolia et. al. egy alanyt mind újszülöttkori hepatitisznek, mind TPN-hez társuló kolestasisnak minősített . Ezt az alanyt átkategorizálták a TPN-hez társuló kolestázis kategóriába.
Bár a Down-szindróma nem bizonyított oka a konjugált hyperbilirubinémiának, 4 tanulmányban etiológiaként említették . Ezekben az esetekben, ha több diagnózist azonosítottak, a legvalószínűbb okot használták az alany kategorizálására; ha a Downs-szindróma volt az egyetlen diagnózis, az alanyt az “egyéb” kategóriába sorolták. Tiker és munkatársai a Downs-szindrómát azonosították etiológiaként három alany esetében, akik közül kettőnél egyidejűleg hypothyreosis és idiopátiás újszülöttkori hepatitis volt diagnosztizálva . Ezt a 2 személyt az egyidejű diagnózis alapján sorolták be a kategóriákba. Fischler et. al. egy alany esetében egyedüli diagnózisként a Downs-szindrómát említette . Mowat és munkatársai a “kromoszómatriszómiát” az újszülöttkori hepatitis “lehetséges, de nem biztos okaként” azonosították négy olyan alany esetében, akiknél nem volt bizonyíték más etiológiára . Ezt a négy személyt az “egyéb” kategóriába sorolták. Aanpreung et. al. 11 alany esetében egyedüli etiológiaként a Downs-szindrómát említette.
Elhatárolások
A gyermekkori konjugált hyperbilirubinémia tartós sárgasággal jelentkezik egy klinikai konstelláció részeként, amely a mögöttes etiológiától függően más tüneteket is magában foglalhat. A differenciáldiagnózis széleskörű és időben történő kiértékelést igényel . Az ebben az áttekintésben bemutatott adatok szerint az INH, az EHBA és a fertőzés (a leggyakoribb fertőzés a CMV) a konjugált bilirubin emelkedett szérumkoncentrációjával jelentkező csecsemők 63,36%-áért felelős.
A diagnosztikai értékelést a tüneteknek kell vezérelnie, és különböző képalkotó vizsgálatokra, valamint szerológiai, hematológiai és vizeletvizsgálatokra is kiterjedhet a különböző fertőzések és endokrinopátiák, valamint a veleszületett anyagcsere-hibák genetikai vizsgálatára. Bár az EHBA végleges diagnózisa perkután májbiopsziát igényel, a folyamatban lévő kutatások kevésbé invazív módszereket vizsgálnak az EHBA és a gyermekkori konjugált hyperbilirubinémia egyéb etiológiáitól való megkülönböztetésére.
A diagnosztikai megközelítés következetlensége a jelen áttekintés egyik fő korlátja. Bár léteznek általános irányelvek a konjugált hyperbilirubinémiás csecsemő értékelésére, az ezen irányelvek megalkotása előtt megjelent beszámolók szerepelnek ebben az áttekintésben . Ezenkívül a diagnosztikai gyakorlat országonként eltérő, és több tanulmány is arra összpontosított, hogy egy adott radiológiai vizsgálat képes-e megkülönböztetni az EHBA-t a konjugált hyperbilirubinémia egyéb okaitól. Ezek a körülmények együttesen inherens egyenlőtlenségeket eredményezhetnek az értékelésben, és hozzájárulhatnak az e tanulmányok közötti torzításhoz .
A mintapopulációk változékonysága szintén a torzítás lehetséges forrása. Bár 12 ország és 5 kontinens képviselteti magát, Kelet-Európából és Dél-Amerikából nincsenek adatok. Az ezeken a területeken egyedülállóan elterjedt rendellenességek alulreprezentáltak lehetnek. Végül, a világ minden tájáról származó alanyokat tartalmazó összefoglaló adatok kevésbé lehetnek relevánsak bármely konkrét országra nézve, tekintettel az etiológiák egyenlőtlen eloszlására a fejlett és fejlődő országok között, valamint a keleten és nyugaton endémiás betegségekre.
Végezetül, az INH kategória használata a gyermekkori konjugált hyperbilirubinémia összes idiopátiás esetének bevonására a torzítás lehetséges forrása ebben a felülvizsgálatban . Míg Ipek et. al. az INH-t olyan konjugált hyperbilirubinémiaként definiálta, amely 3 hónapnál tovább fennáll más azonosítható ok nélkül , több tanulmány nem használta kifejezetten az INH kifejezést, vagy nem adott definíciót.