Energiaegyensúly
A táplálkozási állapotra adott humorális, gasztrointesztinális és metabolikus válaszok koordinációját magában foglaló energiaegyensúly szabályozása a finoman hangolt, a környezeti változásokra igen érzékeny homeosztatikus rendszer sajátos és jól dokumentált példája. Az elfogyasztott táplálék mennyiségének és típusának dinamikus szabályozása már csecsemőkorban is jelen van mind az embernél, mind az állatoknál, és az elválasztás során érik be. Valójában a felnőttkori glükózérzékenység és a HPA tengely stresszaktiválásra való fogékonyságának egyidejű megjelenése arra utal, hogy a stresszorokra reagáló adaptív mechanizmusok, amelyek az újszülöttkortól a felnőttkorig metamorfózissá válnak, szorosan kapcsolódnak a szervezet anyagcsere-szükségleteihez (Widmaier, 1990). Ennek megfelelően, tekintve a CRF-nek a stresszorokra adott válasz aktív “harcolj vagy menekülj” komponenseinek beindításában betöltött szemináriális szerepét, nem lenne meglepő a CRF kiegészítő belső szerepe a stressz-expozíció passzív következményeinek koordinálásában, mint például a bélmozgás gátlása és a kialudt étvágy (Heinrichs és Richard, 1999).
Megfontolandó bizonyítékok utalnak az endogén agyi CRF rendszerek szerepére az étvágy szabályozásában, az energiaegyensúlyban és az evészavarok etiológiájában (Glowa et al., 1992; Dagnault et al., 1993). A táplálékfelvételt csökkenti a CRF-agonisták vagy az endogén CRF-szintet megemelő kezelések, például stressz, tumorindukció vagy étvágycsökkentő gyógyszerek adása. Figyelemre méltó, hogy a CRF-kezelés a táplálékfelvétel csökkenésével egyidejűleg a szimpatikus idegrendszer aktivitásának növekedését idézi elő. Ez a megállapítás arra utal, hogy a CRF anorexiás hatását a termogenikus hatásaihoz hasonlóan a vegetatív idegrendszer központi kontrollja közvetítheti (Rothwell, 1990). Érdekes módon a CRF-receptor-antagonisták energiaegyensúlyra gyakorolt intrinsikus hatásairól kevés jelentés született. Különösen a CRF-receptor-antagonista, az α-helikális CRF (9-41) központi adagolása nem változtatja meg a bevitelt nem szedő vagy táplálékhiányos alanyokban olyan dózisokban, amelyek erősítik a neuropeptid Y által kiváltott étvágyat, és mérséklik a stressz által kiváltott étvágycsökkentést. Ezek a nyomok arra utalnak, hogy a CRF fiziológiai szerepe a negatív energiaegyensúly indukciójában nem állandósult állapotban, hanem a túlzott éhség/testsúlygyarapodás körülményei között van, amelyet az aktivált CRF-rendszerek anorexiás és szimpatomimetikus hatásai ellensúlyozhatnak. Valóban, az agyi CRF-tartalom függ a táplálkozás/súlyállapottól a diszregulált energiaegyensúly állatmodelljeiben, mint például a Zucker elhízott patkány, a tumoros kachexia, a krónikus testmozgás, valamint a gyógyszer- vagy stressz-indukált étvágyváltozások összefüggésében (Heinrichs és Richard, 1999).
Az első jelek arra, hogy a CRF szerepet játszhat az energiaegyensúly, a testsúly és az elhízás szabályozásában, közvetve olyan kísérletekből származtak, amelyek a sebészi mellékvese-eltávolítás hatásait vizsgálták genetikailag vagy sebészileg elhízott rágcsálókban. A kétoldali mellékvesekéreg-eltávolítás aktiválja a hypothalamus CRF-rendszerét, és megakadályozza, mérsékli vagy visszafordítja a genetikailag elhízott Zucker-patkányok, ob/ob egerek és db/db egerek, valamint a hypothalamus kémiai vagy sebészeti elváltozásával elhízottá tett rágcsálók normálisan magas energiabevitelét (Rothwell, 1990). Ezenkívül a túlzott táplálékfelvételt mellékvese-eltávolítás is elnyomja. A mellékvese-ektómia ezen anorexiás hatása azonban csak egy részét teszi ki a csökkent súlygyarapodásnak, mivel az intakt patkányok hasonló mértékű táplálékkorlátozása nem akadályozza meg az elhízás kialakulását. Az energiamérleg és az oxigénfogyasztás mint az anyagcsereráta mutatóinak mérése kimutatta, hogy az adrenalectomia elnyomja az elhízott patkányok nagyon nagy hatékonyságú súlygyarapodását, és növeli az anyagcsererátát. Az elhízás elsődleges etiológiájának egyik jellemzője ezekben az állatmodellekben, az elégtelen hőtermelés a szimpatikusan enervált barna zsírszövetben, az adrenalektómia hatására normalizálódik, így a táplálékra adott, nem reszkető termogén válasz az adrenalektómia hatására megnő, és visszaáll a sovány állatoknál tapasztalt értékekre. Az adrenalektómia energiaegyensúlyra és termogenezisre gyakorolt hatása nem korlátozódik genetikailag elhízott rágcsálókra, és beszámoltak arról, hogy a ventromedialis és paraventricularis hipotalamuszmagok elektrolitikus sérülését követően gátolja az elhízás kialakulását. Különösen fontos az a megállapítás, hogy a neuropeptid Y krónikus adagolásával farmakológiailag kiváltott túlevést és túlsúlyt mellékvesekéreg-eltávolítás is visszafordítja. Összességében az adrenalectomia ezen általános energiaegyensúlyt helyreállító hatásai a CRF aktiválásának kedvező hatékonyságára utalnak az elhízás humán formáiban.
A kutatások több irányzata is arra utal, hogy a túlműködő endogén neuropeptid Y (NPY) rendszer hozzájárulhat a túlevéshez és a súlygyarapodáshoz, míg a CRF anorexiás és kachexikus tulajdonságai az energiaegyensúly helyreállítására hathatnak (Beck és mtsi., 1990; Brady és mtsi., 1990; Dryden és mtsi., 1993; Jeanrenaud, 1994). Azt a hipotézist, hogy az endogén CRF gátló hatással van a táplálékfelvételre, az α-helikális CRF (9-41) agyi mikroinjekciók segítségével tesztelték. A CRF-antagonistával való előkezelés akár intracerebroventrikulárisan, akár közvetlenül a hypothalamus para-ventrikuláris magjába (PVN) fokozza az ugyanabba a lokuszba beadott NPY táplálkozást serkentő képességét. Az NPY orexigén hatásainak fokozódását két héttel a PVN-ben lévő CRF neuronok immuncélzott károsodását követően is megfigyelték a CRF és a toxinok elleni monoklonális antitest helyi beadásával. Ezek az eredmények összhangban vannak a korábbi jelentésekkel az α-helikális CRF (9-41) antistressz hatásáról a korlátozó stressz által kiváltott anorexia visszafordításában. Ezenkívül a fiziológiai stresszorra, például táplálkozási egyensúlyhiányra válaszul fellépő táplálékfelvételt az endogén CRF-rendszerek anorexiás hatásai korlátozhatják. Így a CRF-rendszerek a táplálékfelvétel korlátozására szolgálhatnak, amikor egy kockázati elem behatol a biológiai szükséglet által új élelmiszerek fogyasztására vagy stresszes körülmények közötti táplálékfogyasztásra kényszerített állatok kialakult táplálkozási szokásaiba. Különösen az olyan kezelésekkel, mint az NPY, farmakológiailag eltúlzott étvágyat tarthatja kordában az endogén CRF egyidejű aktiválása.
A CRF-receptor antagonisták hasznosak lehetnek az evészavarok összefüggésében (Krahn és Gosnell, 1989). Az anorexia és a bulimia nervosa étkezési zavarok, amelyeket pszichológiai patológiák, például a táplálékfelvétel stresszel összefüggő változásai, valamint fiziológiai szabálytalanságok, például késleltetett gyomorürülés jellemeznek (Holt és mtsai., 1981; Inui és mtsai., 1995; Asakawa és mtsai., 2000). Érdekes módon a vegyes CRF-receptor-antagonisták központi adagolása a stressz okozta anorexia (Contarino és mtsai., 1999b) és a gyomorstasis (Taché és mtsai., 1999) normalizálódását eredményezi, a CRF1-receptor-antagonista, a CRA 1000 pedig megakadályozta a táplálékfelvétel érzelmi stressz okozta gátlását (Hotta és mtsai., 1999). Az evészavarok és a depresszió komorbiditása (Wiederman és Pryor, 2000) kedvezhet a CRF1 receptor antagonista gyógyszerek hatékonyságának az affektív pszichopatológiával kísért evészavarokban. Továbbá, a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a CRF és az erősebb urokortin-1 peptid centrális beadása elnyomta a táplálékfelvételt rágcsálókban (Adinoff és mtsai., 1996), és ezt a hatást megakadályozta az antisauvagin-30 intracerebroventricularis beadása, ami a CRF2 receptorok szerepére utal a CRF által kiváltott anorexiás szindrómában (Pelleymounter és mtsai., 2000).