Duktális karcinóma in situ: Mit kell tudnia a patológusnak és miért

Abstract

A ductus carcinoma in situ az emlő ductolobularis rendszerére korlátozódó rosszindulatú hámsejtek proliferációja. Az invazív emlőrák előfutárának tekintik, és ha felismerik, a betegeket a műtét +/- sugárterápia és +/adjuváns tamoxifen valamilyen kombinációjával kezelik. Nem léteznek azonban olyan jó biomarkerek, amelyekkel pontosan meg lehetne jósolni, hogy a DCIS mely eseteiben várhatóan invazív betegség alakul ki, vagy hogy a kezelést követően mely betegeknél valószínűsíthető a kiújulás; így a szűrőmammográfia korában valószínűnek tűnik, hogy sok DCIS-es beteget túlkezelnek. Ez a cikk részletesen ismerteti azokat a paramétereket, amelyeket egy DClS esettel kapcsolatos patológiai jelentésnek tartalmaznia kell, néhány magyarázattal a helyes klinikai döntéshozatal szempontjából való jelentőségükről.

1. Definíció

A ductus carcinoma in situ (DCIS) a rosszindulatú hámsejtek olyan proliferációja, amely nem törte át a ductolobularis rendszer myoepithelialis rétegét. A DCIS rendkívül heterogén betegség a megjelenés, a morfológia, a biomarkerek kifejeződése, a mögöttes genetikai elváltozások és a természetes progresszió szempontjából. Ez egy prekurzor léziónak tekinthető, amelynek relatív kockázata (RR) 8-11 az invazív karcinóma későbbi kialakulására. A legtöbb esetben a DCIS az emlőt egycentrumú szegmentális módon érinti, és a valódi multicentrikus betegség szokatlan, az esetek becsült 10%-ában fordul elő.

2. Epidemiológia

A DCIS jelenleg az összes újonnan diagnosztizált emlőrák ~20-25%-át teszi ki Észak-Amerikában, szemben az 1980-as évek eleji ~5%-kal . Az incidencia e nagymértékű növekedése nagyrészt a szűrőmammográfia bevezetésének tulajdonítható. Jelenleg a DCIS-esetek 80-85%-át mammográfiával fedezik fel, a maradékot pedig tapintható csomó vagy mellbimbó elváltozás/elváltozás formájában észlelik. Érdekes módon a DCIS előfordulása a >50 éves nőknél 2003 óta csökken, ami összefügghet a posztmenopauzális hormonterápia csökkenő alkalmazásával, míg az 50 évesnél fiatalabb nőknél a DCIS előfordulása továbbra is emelkedik . A DCIS felismerésének drámai növekedése mellett a szűrőmammográfia bevezetése a DCIS okozta halálozási arány csökkenéséhez vezetett; az 1978 és 1983 között (a szűrőmammográfia előtti időszakban) diagnosztizált DCIS okozta halálozási arány 10 év alatt 3,4% volt, szemben az 1984 és 1989 között (szűrési korszak) diagnosztizált DCIS esetén 10 év alatt 1,9%-kal. Emellett a szűrés alkalmazásával a diagnosztizált DCIS spektruma is megváltozott: több alacsony és közepes fokú DCIS-t diagnosztizáltak, míg a magas fokú DCIS relatív aránya csökkent.

A DCIS kialakulásának kockázati tényezői hasonlóak az invazív emlőrákéhoz, ami arra utal, hogy a két betegség etiológiai kapcsolatban áll egymással, és ezek közé tartozik a növekvő életkor (a DCIS diagnózisának átlagos életkora 50-59 év), a családban előfordult elsőfokú emlőrákos rokon, a nulliparitás vagy az első szülés késői időpontja, a menopauza késői időpontja, a posztmenopauzális hormonterápia hosszú távú alkalmazása, a posztmenopauzális nők emelkedett testtömegindexe (BMI), a BRCA mutációs státusz és a nagy mammográfiás emlősűrűség . Az etnikai hovatartozás és a DCIS kapcsolatát jelenleg intenzíven vizsgálják.

3. Képalkotás és DCIS

A DCIS mammográfiailag általában meszesedésekkel jelentkezik, amelyek vagy lamináltak (általában az alacsonyabb fokú DCIS-hez társulnak) vagy amorf/pleomorf jellegűek (gyakrabban a magas fokú DCIS-hez társulnak). A mammográfiailag kimutatott DCIS-ek kisebb része (<20%) tömegekkel vagy építészeti torzulással járó területekkel társul, és a mammográfia a DCIS kiterjedését a definitív szövettanhoz képest általában 1-2 cm-rel alulbecsüli. Az MRI képes kimutatni a magas fokú DCIS-t, de megbízhatatlan az alacsonyabb fokú elváltozások kimutatásában.

4. Bruttó patológia

A DCIS általában nem okoz a reszekált minta makroszkópos vizsgálata során egyértelműen azonosítható elváltozást; kivételek a comedo-nekrózissal járó magas fokú DCIS esetei, amelyekben a kitágult csatornatér “lágy centrumokkal” látható, valamint a szilárd papilláris DCIS egyes esetei, amelyek változó méretű, körülírt margóval rendelkező tömeges elváltozást eredményezhetnek.

5. A DCIS osztályozása

A DCIS gyakorisága ellenére nincs egységesen elfogadott osztályozási rendszer, azonban a vélemények növekvő konszenzusa elismeri a fokozat fontosságát a morfológiával szemben.

5.1. A DCIS osztályozása

A DCIS-re három általánosan hivatkozott osztályozási séma létezik, amelyek mindegyike a nukleáris fokozat és a nekrózis jelenlétének/típusának értékelését alkalmazza, néhányan pedig a sejtpolaritást is felhasználják az általános fokozat meghatározásához . Egyetlen rendszert sem hagytak jóvá; egy konszenzuskonferencia és az Amerikai Patológusok Kollégiuma azonban azt ajánlja, hogy a patológiai jelentésnek tartalmaznia kell a nukleáris fokozat, a nekrózis jelenlétének és típusának, valamint a jelen lévő építészeti mintáknak a leírását. Így amikor a DCIS “fokozatáról” beszélünk, ez ma már általánosan elfogadottan az elváltozás nukleáris fokozatára utal.

Három nukleáris fokozat különböztethető meg: alacsony (1), közepes (2) és magas (3).

1. fokozat (Low Grade)

A sejtmagok monomorfak és a vörösvértest átmérőjének 1,5-2-szeresei, feltűnésmentes nukleolitokkal és diffúz kromatinnal. A sejtmagok általában a lumen felé orientáltak (polarizáltak) (1. ábra).

1. ábra

Low-grade DCIS. A neoplasztikus sejtek kis egységes sejtmagokat mutatnak finom kromatinnal, és a másodlagos luminák körül polarizáltak.

2. fokozat (köztes fokozat)

A sejtmagok nem 1-esek és nem 3-asak.

3. fokozat (magas fokozat)

A sejtmagok nagyok és pleomorfikusak, >2,5-szerese egy vörösvértest átmérőjének, sejtenként egynél több nukleolussal, és szabálytalan kromatint tartalmaznak. A mag orientációja általában szabálytalan (nem poláros) (2. ábra).

2. ábra

Nagyfokú DCIS. A neoplasztikus sejtek jelentősen megnagyobbodott sejtmagot mutatnak, jelentős pleomorfizmussal, durva kromatinnal és a polaritás hiányával.

A nekrózis két típusa azonosítható.

Comedo típus

A nekrózis központi területei, a sejtek és a sejttörmelék szellem körvonalai (3. ábra).

3. ábra

magas fokú DCIS központi comedo típusú nekrózissal.

Nem comedo típusú

Egyedi sejtek nekrózisa általában apoptotikus sejtek formájában.

A valóságban a legtöbb érdemi DCIS eset többféle fokozatot mutat ugyanazon az elváltozáson belül. Allred és munkatársai 120 tiszta DCIS esetből álló sorozatban kimutatták, hogy az esetek 45,8%-a mutatott változatos területeket a nukleáris fokozat (NG) tekintetében; az esetek 30%-a tartalmazott NG 1 és 2 területeket, 6,6%-a NG 2 és 3 keverékét, 9,2%-a pedig NG 1, 2 és 3 keverékét . Bár nincsenek egyértelmű iránymutatások arra vonatkozóan, hogyan kell kezelni ezt a forgatókönyvet, általában a “legmagasabb” osztályba kell sorolni az elváltozáson belül, ha ez az eset jelentős részét (>10%) teszi ki. A megfigyelők közötti egyetértés a fokozat kijelölésében a legjobb esetben is mérsékelt.

Tavassoli alternatív besorolási rendszert javasolt az összes atípusos és rosszindulatú intraduktális proliferációra, beleértve a DCIS-t is. Ebben a rendszerben a ductus intraepithelialis neoplasia (DIN) kifejezés váltja fel az atipikus és malignus intraductalis proliferációkra általánosan használt leíró kifejezéseket, és egy fokozatos numerikus és betűrendes jelölést alkalmaznak az elváltozás súlyosságának meghatározására; így az alacsony fokú DCIS-t DIN 1C-nek, a közepes fokú DCIS-t DIN II-nek, a magas fokú DCIS-t pedig DIN III-nak nevezik. Bár ennek a rendszernek számos előnye van, a klinikai közösségben mindeddig nem terjedt el széles körben.

5.2. A DCIS morfológiai változatai

A DCIS-nek számos morfológiai változata létezik, beleértve a comedo, szolid, tapadó, cribriform, papilláris, papilláris DCIS szolid változata, mikropapilláris, neuroendokrin, apokrin, cisztás szekréciós és Pagets-kór. A DCIS-elváltozások jelentős hányada egynél több morfológiai változatot hordoz, és a végső szinoptikus jelentésben valamennyi változatot meg kell említeni. E morfológiai variánsok többsége jól ismert a gyakorló patológusok számára, de vannak olyanok, amelyek kellően ritkák, vagy amelyekkel kapcsolatban vannak olyan fenntartások, amelyek említést érdemelnek.

Szilárd papilláris karcinóma és encisztás (intracisztás) papilláris karcinóma

Míg ezeket az entitásokat hagyományosan a DCIS változatainak tekintették, a legújabb vizsgálatok azt mutatták, hogy a myoepithelsejtek immunhisztokémiai markereinek alkalmazásakor egyes elváltozásokról kiderült, hogy a tumor perifériája körül nincsenek ilyen sejtek; ilyen esetekben nem tisztázott, hogy az elváltozás valóban DCIS-e vagy alacsony fokú invazív karcinóma tolódó tumorszélekkel. Rakha és munkatársai azt javasolták, hogy a kimutatható myoepithelsejtekkel rendelkező elváltozásokat tekintsék DCIS-nek, a myoepithelsejt nélkülieket pedig az invazív karcinóma egy speciális típusának. Vizsgálatukban ezek az elváltozások a stroma/szkeletális izominvázió alacsony gyakoriságával, a nyirokcsomó-metasztázis alacsony gyakoriságával (3%) és a helyi vagy távoli recidíva ritkán történő kialakulásával jártak együtt. Így arra a következtetésre jutottak, hogy ezeket az elváltozásokat indolens viselkedés és rendkívül kedvező prognózis jellemzi. A továbbiakban hangsúlyozzák, hogy ezek az elváltozások megfelelő helyi terápiával kezelhetők adjuváns kemoterápia nélkül.

Mikropapilláris DCIS

A mikropapilláris karcinóma a DCIS egy változata, amelyet a rosszindulatú sejtek intraluminális tüszőinek jelenléte jellemez, amelyekből hiányzik a valódi fibrovaszkuláris mag. Ha “tiszta” formában van jelen, azaz nem keveredik más morfológiai változatokkal, egy tanulmányban kimutatták, hogy kiterjedt, több kvadránsra kiterjedő betegséggel jár .

Apokrin DCIS (ADCIS)

Scott és munkatársai javasolták, hogy az apokrin DCIS-t a DCIS speciális változataként ismerjék el, tekintettel ritkaságára, az atipikus apokrin proliferációktól való megkülönböztetésének sajátos kihívásaira és a pontos fokozat meghatározásának nehézségeire . Az apokrin DCIS számos morfológiai változatát leírták, beleértve a szolid, cribriform és comedo altípusokat, de a jellegzetes sejtjellemzők, a nagy sejtek, a bőséges eozinofil citoplazma, a megnagyobbodott sejtmagok és a kiemelkedő nukleolitok határozzák meg ezt az entitást.

Az apokrin DCIS nukleáris besorolása különösen nehéz, mivel a klasszikus apokrin sejtek a normális emlőhámhoz képest megnagyobbodtak, kiemelkedő magocskákkal, ami egyes szerzők szerint azt sugallja, hogy az apokrin DCIS diagnózisának és besorolásának nem csak a nukleáris fokozaton és a nekrózis jelenlétén/típusán, hanem az elváltozás méretén is alapulnia kell, így az alacsony fokú apokrin DCIS akkor áll fenn, ha az apokrin sejtek mérete 3-4-szerese a jóindulatú apokrin sejteknek, nincs nekrózis, és a kérdéses proliferáció mérete legalább 4-8 mm.

Magas fokú apokrin DCIS akkor van jelen, ha az apokrin sejtek mérete ≥5-szöröse a jóindulatú apokrin sejtek méretének, és comedo-típusú nekrózis van jelen. És ha ez a két kritérium teljesül, nincs szükség minimális méretkritériumra.

A középfokú apokrin DCIS azokat az elváltozásokat írja le, amelyek sejtmagja az alacsony fokú ADCIS mérettartományába esik, azaz 3-4-szerese egy jóindulatú apokrin sejtnek, de comedo-típusú nekrózis van, vagy azokat az elváltozásokat, amelyek apokrin sejtjei a magas fokú betegségre jellemzőek (≥5-ször nagyobbak, mint egy normális apokrin sejt), de comedo-típusú nekrózis nem látható .

Tekintettel ezen elváltozások ritkaságára a klinikai gyakorlatban, konszenzusos vélemény vagy szakértői beutalás lehet indokolt.

Cystic Hypersecretory DCIS

Ez a DCIS egy rendkívül ritka változata, amelyet a jóindulatú, hiperpláziás és rosszindulatú hám keverékével, mikropapilláris és cribriform típusú elrendeződésekkel rendelkező, cisztásan kitágult csatornák jellemeznek. A sejtek vakuolált citoplazmával rendelkezhetnek, amely a laktáló hámra emlékeztet, és pozitívan festődnek mucinra. A ciszták lumenjei gyakran tartalmaznak viszkózus, kolloid, titkár típusú anyagot.

Paget-kór

A mellbimbó Paget-kórját rosszindulatú hámsejtek jelenléte jellemzi a mellbimbó-areola komplexum laphámjában. Gyakran ekcémás elváltozásként jelentkezik a mellbimbó-areola területén, és kivétel nélkül magas fokú DCIS (+/- invazív betegség) társul hozzá az alapul szolgáló tejcsatorna-rendszerben. A DCIS ezen változata gyakran HER2-pozitív.

6. DCIS mikroinvázióval

Ha a rosszindulatú hámsejtek áttörték a bazálmembránt és 1 mm vagy annál kisebb mélységig behatoltak a szomszédos strómába, akkor mikroinvázióról (MI) beszélünk. Ez egyes sejtek vagy sejtcsoportok formáját öltheti, és előfordulhat egy-egy DCIS területen, vagy előfordulhat az érintett csatornarendszer különböző pontjain . Ha az MI multifokális, az egyes fókuszok méretét nem kell összeadni, és az elváltozást továbbra is T1mic-nek kell minősíteni. Bár a DCIS minden fokozatával együtt azonosítható, leggyakrabban a magas fokú elváltozásoknál fordul elő. A definitív diagnózis problematikus lehet a magas fokú DCIS esetében, ha a lebenyek kiterjedt rákosodásával vagy markáns stromalis limfocita infiltrátummal vagy kifejezett stromalis torzulással jár. Ezek a nehézségek általában további szintek, a hámsejtek kiemelésére szolgáló citokeratinfestékek és a csatornatér határain túli rosszindulatú sejtek jelenlétének kimutatására szolgáló myoepitheliális markerek kombinációjának alkalmazásával oldhatók meg. A mikroinvázió, különösen a magas fokú DCIS-hez társulva, gyakran késztet őrszem-nyirokcsomó biopsziára, és az esetek ~10%-ában (egyes sorozatokban akár 20%-ban) nyirokcsomó-metasztázisokat azonosítottak, túlnyomórészt mikrometasztázisokat vagy izolált tumorsejteket .

7. Prognosztikai tényezők

A DCIS az invazív karcinóma elismert (bár nem kötelező) előfutára, és ha nem kezelik, kis retrospektív vizsgálatok kimutatták, hogy a DCIS-elváltozások körülbelül 30%-a 30 év alatt invazív rákká fejlődik . A magas fokú DCIS progressziójának aránya valószínűleg magasabb .

A DCIS-t gyógyító szándékkal, műtét +/- sugárkezelés +/- antihormonális kezelés kombinációjával kezelik, amint azt később részletezzük, ezt az intenzív kezelési megközelítést alkalmazva az optimálisan kezelt esetek 10-15%-ában fordul elő helyi kiújulás (LR), amelynek 50%-a invazív betegségként kiújul . Számos klinikai-patológiai tényező bizonyítottan befolyásolja a helyi kiújulás (LR) arányát a jelenlegi kezelési módokat követően. A rossz prognosztikai tényezők közé tartoznak a következők. (i) Fiatal életkor a diagnózis felállításakor. Megfigyelési tanulmányok és randomizált, kontrollált vizsgálatok a fiatalabb nők esetében a kiújuló rák fokozott kockázatáról számoltak be. Egy metaanalízis arra a következtetésre jutott, hogy a diagnózis felállításakor <40 éves nőknél 89%-kal nagyobb az ipsilaterális emlődaganat kiújulásának kockázata (IBTR), mint a diagnózis felállításakor >40 éves nőknél .(ii)Magas daganatfokozat. A magas fokú tumorral szemben az alacsony fokú tumorral rendelkező nőknél megnő az IBTR esélye.(iii)Comedo-típusú nekrózis. Ismételten kimutatták, hogy a comedo-típusú nekrózis következetesen és erősen összefügg az IBTR fokozott kockázatával . (iv)Nagy daganatméret. A tumor mérete pozitívan társul az IBTR magasabb arányával.(v)Pozitív műtéti peremek. A pozitív műtéti margók erősen összefüggnek az IBTR kockázatával. Bár nincs egységes definíció arra vonatkozóan, hogy mi az elfogadható negatív margó, a legtöbben egyetértenek abban, hogy a 10 mm-es margó egyértelműen negatív, és a <1 mm-es margó elfogadhatatlan. A 10 mm-es vagy annál nagyobb margó az IBTR kockázatának 98%-os csökkenésével jár. (vi) ER-negativitás. Bár sok vizsgálat kicsi, és következtetéseik gyakran statisztikailag nem szignifikánsak, az ER pozitív státusz a helyi kiújulás valószínűségének csökkenésével jár együtt. A pozitív PR-státusz szintén az IBTR csökkenésére való hajlamossággal jár együtt.(vii)HER2-pozitivitás. A HER2 pozitív DCIS magasabb kiújulási kockázattal jár. Ismét csak kisszámú vizsgálatról van szó.

A végleges patológiai jelentésnek legalább a következő jellemzőket kell tartalmaznia; a tumor mérete, a margóktól való távolság, a nukleáris fokozat, valamint a nekrózis jelenléte és típusa, hogy a betegek, a sebészek és a sugáronkológusok megalapozott döntést hozhassanak. Mindezeket a tényezőket a beteg életkorával együtt beépítették a University of Southern California/Van Nuys Prognosztikai Indexbe (USC/VNPI). Ez a pontozási rendszer az 1. táblázatban ismertetett négy klinikopatológiai tumorparaméter mindegyikére 1-től 3-ig terjedő pontszámot ad. A szerzők azt állítják, hogy azok a betegek, akiknél a daganat alacsony USC/VNPI pontszámot mutat (4, 5 vagy 6-os pontszámmal definiálva), kizárólag műtéttel kezelhetők (az LR ráta 5,4% 12 év múlva), míg a magasabb pontszámot (7 vagy magasabb) elérő daganatoknál jelentős az LR ráta (>20% 12 év múlva) kizárólag műtéttel, ezért adjuváns sugárkezelésre vagy mastectomiára van szükség. A vizsgálatnak számos fenntartása van, amelyek közül nem utolsósorban az, hogy a betegeket nem randomizálták a különböző kezelési karokba (csak műtét versus műtét + sugárkezelés), és a teljes kimetszési mintát beágyazták mikroszkópos vizsgálat céljából. Az USC/VNPI módosításai tovább finomítják az egyes pontszámok eredményeit.

Míg az ER-státusz jelentése változó a klinikai gyakorlatban, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ajánlása szerint ez valószínűleg kötelező kiegészítő követelmény lesz a közeljövőben . Az ER értékelése amellett, hogy prognosztikai információt nyújt (azaz az ER pozitív DCIS kevésbé valószínű, hogy a kezelés után kiújul, mint az ER negatív betegség), bizonyítottan prediktív hasznossággal bír. Az NSABP B-24 vizsgálatban a DCIS-ben szenvedő betegek véletlenszerűen kaptak öt évig tartó tamoxifent (napi kétszer 10 mg) vagy placebót a szokásos műtéti és helyi sugárterápiás kezelést követően. A vizsgálat tamoxifennel kezelt ágában lévő betegeknél kevesebb emlőrák alakult ki, mint a tamoxifennel nem kezelteknél: a kezelteknél 8,4%, míg a nem kezelteknél 13,4%. A DCIS ER-státuszának utólagos elemzése azt mutatta, hogy a későbbi rák kialakulásának csökkenése az ER+ DCIS-ben szenvedő betegekre korlátozódott. Ebben a vizsgálatban az invazív emlőrák esetében alkalmazott határértékhez hasonló értéket alkalmazva (>1% tumormag pozitív festődés) az elemzett DCIS-minták körülbelül 76%-a volt ER-pozitív. A PR-expressziót is vizsgálták, de összességében a PR-expresszió nem volt előrejelzőbb, mint amikor csak az ER-státuszt vették figyelembe .

8. Kezelés

A DCIS kezelésének standard kezelési lehetőségei jelenleg a következők:(1)lumpectomia nyirokcsomóműtét nélkül, teljes emlő besugárzással;(2)teljes mastectomia őrszem-nyirokcsomó biopsziával +/- rekonstrukció.(3)lumpectomia nyirokcsomóműtét vagy besugárzás nélkül.

Az 1. lehetőséggel (különösen a bizonyítottan ER-pozitív DCIS-ben szenvedő betegek esetében) és a 3. lehetőséggel kezelt betegeknél adjuváns kezelésként 5 évig tartó tamoxifen adható. Az adott beteg számára megfelelő lehetőség számos klinikai-patológiai tényezőtől, például a beteg életkorától és a betegség kiterjedésétől függ. A harmadik lehetőség, amely az összes lehetőség közül a legkonzervatívabb, általában csak olyan betegek esetében jöhet szóba, akiknél az LR kockázata nagyon alacsony (<5% 10 év múlva), vagy olyan betegek esetében, akiknél jelentős társbetegségek vannak, amelyek enyhíthetik a sugárterápia alkalmazását.

9 . Differenciáldiagnózis

A DCIS differenciáldiagnózisa a betegség fokától és kiterjedésétől függően változik. i)Atípusos ductalis hyperplasia (ADH) és alacsony fokú DCIS. A spektrum alacsony fokú, minimális kiterjedésű végén a differenciáldiagnózis az atípusos ductus hyperplasia (ADH) és az alacsony fokú DCIS között áll fenn. Ha az alacsony fokú rosszindulatú sejtek proliferációja kevesebb mint két csatornateret foglal el, vagy <2 mm maximális kiterjedésű, az ADH diagnózisát kell felállítani. Ez a kiterjedés/méret kritérium nem vonatkozik a magas fokú elváltozásokra. ii) Szilárd, alacsony fokú DCIS és Lobular Carcinoma In Situ (LCIS). A szolid növekedési mintázatú, alacsony fokú DCIS-t nehéz lehet megkülönböztetni a klasszikus LCIS-től pusztán a morfológia alapján. Ilyen esetekben az E-kadherin immunhisztokémia általában megbízhatóan meg tudja különböztetni az alacsony fokú DCIS-t (E-kadherin pozitív körkörös membránmintázatban) az LCIS-től (E-kadherin negatív).(iii)Magas fokú DCIS és pleomorf LCIS (PLCIS). A spektrum magas fokú végén a DCIS és a PLCIS megkülönböztetése problémás lehet. Mindkét elváltozásra jellemző a rosszindulatú pleomorf sejtek proliferációja, nagy sejtmaggal, és mindkettő gyakran mutat comedo-típusú nekrózist. A PLCIS-re utaló morfológiai jelek közé tartozik a sejtek diszkohéziós jellege a PLCIS-ben, az intracitoplazmatikus vakuolumok jelenléte és a betegség túlnyomórészt lebenycentrikus jellege. Ezenkívül a klasszikus LCIS gyakran látható a PLCIS szomszédságában. Az E-kadherin IHC ismét egyértelműen megkülönbözteti a magas fokú DCIS-t (E-kadherin pozitív) és a PLCIS-t (E-kadherin negatív). iv)DCIS MI-vel (fentebb tárgyalt).

10. Citokeratinok és DCIS

A citokeratin(CK)5/6 és az ER immunhisztokémiai festését nagy sikerrel alkalmazzák a szokásos ductus hyperplasia (UDH) és az ADH megkülönböztetésében; ez a kombináció azonban nem hasznos a DCIS diagnózisának felállításában vagy az alacsony fokú DCIS és az ADH megkülönböztetésében .

Míg az UDH mozaikos CK5/6 festődési mintázatot és változó ER festődést mutat, addig az ADH és az alacsony fokú DCIS egységesen CK5/6 negatív és ER pozitív, és ezért ez a két entitás (ADH és alacsony fokú DCIS) csak a fent tárgyalt méret/kiterjedés kritériumai alapján különíthető el megbízhatóan.

A magas fokú DCIS kis százaléka mutat CK5/6 pozitivitást és ER negativitást (úgynevezett bazális DCIS), és ez nem okozhat összetévesztést az UDH-val.

11. A DCIS “intrinsic” molekuláris altípusainak meghatározása

Az invazív emlőrákok génexpressziós profilozása ismételten kimutatta az emlőrák legalább 4 különböző “intrinsic” molekuláris altípusának jelenlétét; Luminal A, Luminal B, HER2-vel dúsított és bazális jellegű ; ezek az altípusok az in situ stádiumban is azonosíthatók, bár kissé eltérő gyakorisággal . Egy 5 immunhisztokémiai antitestből (ER, PR, HER2, CK5 és EGFR) álló helyettesítő panel segítségével a molekuláris altípusok megközelíthetők a formalinban rögzített, paraffinba ágyazott szövetmetszetekben, és e technikák alkalmazásával számos szerző azt találta, hogy a HER2-vel dúsított DCIS (a DCIS-esetek ~15-20%-a) gyakoribbnak tűnik, a bazális jellegű DCIS (az esetek ~4-8%-a) pedig ritkább, mint invazív társaik . Ezen eredmények klinikai jelentősége és az, hogy a DCIS különböző molekuláris altípusai eltérő hajlamot mutatnak-e az LR-re vagy az invazív betegséggé való progresszióra, nem ismert.

12. Molekuláris genetika

Sok tanulmányt végeztek a DCIS kialakulásának, valamint a DCIS invazív karcinómává történő progressziójának hátterében álló genetikai elváltozások vizsgálatára (áttekintve: ). Ezek a vizsgálatok módosították az emlőrák kialakulásának eredeti, Wellings és Jensen által javasolt modelljét. A Wellings és Jensen-féle modellben úgy vélték, hogy az emlőrák hosszú idő alatt fejlődik ki a normális terminális ductus lobularis egységből (TDLU) az UDH-n keresztül az ADH-n keresztül az alacsony fokú DCIS-hez, majd a magas fokú DCIS-hez és végül az invazív rákhoz a véletlenszerű genetikai változások egymást követő felhalmozódása révén. A jelenlegi modell, bár messze nem teljes vagy általánosan elfogadott, két modellt javasol; az alacsony fokú DCIS az alacsony fokú invazív karcinóma előfutára, a magas fokú DCIS pedig a magas fokú invazív betegség előfutára . E nézet alátámasztására az alacsony fokú in situ és invazív elváltozások (és számos feltételezett előfutáruk FEA, ADH, ALH és LCIS) túlnyomórészt ER pozitív, HER2 negatív elváltozások, diploid vagy közel diploid kariotípusúak, és gyakran a 16-os kromoszóma hosszú karjának közös deléciója (16q) és 1q nyereség jellemzi őket. Ezzel szemben a magas fokú in situ és invazív elváltozások gyakrabban ER-negatívak, lehetnek HER2-amplifikáltak, általában aneuploidok, ritkán tartalmaznak 16q deléciót, hanem inkább visszatérő és gyakoribb elváltozásokkal (nyereség és veszteség régiók) és amplifikációs területekkel rendelkeznek, amint azt az array összehasonlító genom hibridizáció (aCGH) és a FISH vizsgálatok meghatározzák. Az intermedier fokozatú betegség kialakulása kevésbé egyértelmű. Jelenleg egyetlen specifikus genetikai elváltozás sem képes bizonyossággal megjósolni a DCIS-től az invázióig tartó progressziót.

13. Következtetések

Végeredményben a DCIS egy rendkívül heterogén betegség, amely invazív megfelelőjéhez hasonlóan valószínűleg számos, biológiailag eltérő betegségegységből áll. A jövő kihívása az lesz, hogy megkülönböztessük a DCIS azon formáit, amelyek valószínűleg kiújulnak és/vagy invazív betegséggé fejlődnek, a betegség indolensebb formáitól, és ennek megfelelően alakítsuk ki a képalkotó és kezelési döntéseket.