US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
Az emberi szervezetben a máj számos feladatot lát el, például a táplálék energiává történő feldolgozását, a káros anyagok eltávolítását a vérből, valamint a vas és a vitaminok tartalékolását későbbi felhasználásra. Fontos, hogy a máj lebontja az alkoholmolekulákat és eltávolítja azokat a szervezetből. A túlzott mennyiségű alkohol károsíthatja vagy elpusztíthatja a májsejteket, ha az illető többet iszik, mint amennyit a máj képes feldolgozni (napi 30 gramm vagy annál több).1
Az alkoholos májbetegség (ALD) a rendellenességek széles spektrumát képviseli, az egyszerű zsírmájtól a májkárosodás súlyosabb formáiig, beleértve az alkoholos hepatitist, a cirrózist, a fibrózist és a szuperponált hepatocelluláris karcinómát. Érdekes módon, míg a nagyivók több mint 90%-ánál zsírmáj alakul ki, e populációnak csak 35%-ánál alakul ki az ALD súlyosabb formája. Sajnos azok körében, akiknél ALD alakul ki, a tünetek gyakran csak a súlyos, életveszélyes májbetegség kialakulása után jelentkeznek.1
Az alkohollal kapcsolatos májbetegségnek három fő típusa van: az alkoholos zsírmájbetegség, az alkoholos hepatitis és az alkoholos cirrózis. Ez utóbbi a májbetegségek legsúlyosabb formája. Sok nagyivó idővel a zsírmájbetegségtől az alkoholos májgyulladáson át az alkoholos májcirrózisig fejlődik. Néhány nagyivó azonban anélkül is kialakulhat májzsugor, hogy előbb alkoholos májgyulladás alakulna ki. Mivel az alkohol toxikus hatásaira való fogékonyság számos tényezőtől függően változhat, beleértve az életkort, a nemet, a genetikát és az egyidejűleg fennálló betegségeket, az egyéneknek meg kell beszélniük orvosukkal az alkoholfogyasztást.2
Az alkohollal kapcsolatos májbetegségek szövődményei általában évekig tartó erős alkoholfogyasztás után jelentkeznek, és a túlzott alkoholfogyasztás a májbetegségek fő oka a nyugati országokban. Bár minden olyan egyénnél, aki hosszú időn keresztül nagy mennyiségű alkoholtartalmú italt fogyaszt, steatosis (zsírmáj) alakul ki, ez a folyamat átmeneti és visszafordítható.2
A cikkben röviden áttekintjük e súlyos orvosi probléma jeleit és tüneteit, patofiziológiáját, diagnózisát és kezelését.
Az ALD jelei és tünetei a májkárosodás stádiumától és a betegség súlyosságától függően különböznek.3
Az alkoholos zsírmájbetegség (steatosis)
Az alkoholos zsírmájbetegségben szenvedők általában tünetmentesek. Az ALD világszerte a krónikus májbetegségek egyik fő oka. Az alkohol okozta májhalálozás az Egyesült Államokban a cirrózissal összefüggő halálesetek 48%-át teszi ki. Az ALD-vel kapcsolatos kutatások gyorsan növekedtek, mióta bejelentették, hogy az alkohol valódi májtoxin, amely májsejtkárosodást okoz.3
Az alkoholos zsírmájbetegség a zsír (főként trigliceridek, foszfolipidek és koleszterinészterek) lerakódásából ered a májsejtekben, és ez az ALD legkorábbi stádiuma. Általában nincsenek tünetei. Ha mégis jelentkeznek tünetek, azok közé tartozhat a fáradtság, a gyengeség és a jobb felső hasüregben jelentkező kellemetlen érzés. A májenzimek emelkedettek lehetnek, de a májfunkciós vizsgálatok gyakran normálisak. Sok nagyivónak van zsírmájbetegsége. Az alkoholos zsírmájbetegség az alkoholtól való tartózkodással visszafordítható lehet.3
Alkoholizált hepatitis
Az alkoholos hepatitis (AH) a máj májsejtek károsodásából eredő májgyulladással járó szindróma, amelyet a májsejtekben történő zsírlerakódás, gyulladás és a máj enyhe hegesedése jellemez. Az AH steatosisban szenvedő betegeknél alakul ki, és általában progresszív fibrózissal jár együtt. A tünetek közé tartozhat az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi fájdalom, láz és sárgaság. A májenzimek jellemzően emelkedettek, és a májfunkciós vizsgálatok kórosak lehetnek. A nagyivók legfeljebb 35%-ánál alakul ki alkoholos hepatitis, és közülük 55%-nak már cirrózisa van.3
AH lehet enyhe vagy súlyos. Az enyhe AH absztinenciával visszafordítható. A súlyos AH hirtelen jelentkezhet, és súlyos szövődményekhez vezethet, beleértve a májelégtelenséget és a halált.
Alkoholizált májzsugor
Az alkoholos májzsugor, az alkohol okozta májkárosodás legfejlettebb típusa, a máj normál szerkezetének súlyos hegesedése és megbomlása jellemzi, amelyben a kemény hegszövet helyettesíti a lágy, egészséges szöveteket. A nagyivók 10-20%-ánál alakul ki májzsugor. A cirrózis tünetei hasonlóak lehetnek a súlyos AH tüneteihez. A cirrózisban szenvedő betegek sárgaságról, gyengeségről, perifériás ödémáról, haspuffadásról, vagy a gyomor- és bélrendszeri vérzés tüneteiről, például hematemesisről vagy melénáról számolhatnak be. A cirrózis az alkohollal összefüggő májbetegség legfejlettebb típusa, és az absztinenciával nem visszafordítható. Az absztinencia azonban javíthatja a májbetegség tüneteit és megelőzheti a további károsodást.3
PATHOPHYZIOLÓGIA
Az etanol-anyagcserével összefüggő oxidatív stressz, a glutation kimerülése, a rendellenes metionin-anyagcsere, az alultápláltság és az etanol által közvetített bél-endotoxinok indukciója fontos szerepet játszik az ALD patogenezisében. Kimutatták azt is, hogy az alkoholfogyasztás fokozza a májnak a vékonybélből történő lipidellátását, növelve a zsírsavak mobilizációját a zsírszövetből és a zsírsavak felvételét a májba. Ez ezt követően előkészíti és érzékennyé teszi a hepatocitákat a károsodásra. A hepatocitákban az etanol elsősorban a citoszolban lévő alkohol-dehidrogenáz, a mikroszómákban lévő citokróm P450 és a peroxiszómákban lévő kataláz által metabolizálódik acetaldehiddé (mutagén tulajdonságokkal rendelkező karcinogén).4
Az acetaldehidet a mitokondriumokban lévő aldehid-dehidrogenáz gyorsan acetáttá metabolizálja. Míg az acetaldehid erősen toxikus a hepatocitákra, az acetátnak nincs közvetlen hepatotoxicitása, de úgy gondolják, hogy az AH-ban szenvedő betegek gyulladásos válaszát szabályozza a proinflammatorikus citokinek makrofágokban történő felszabályozásán keresztül.4
A jelentések szerint az autofágia jelenségének (egy normális fiziológiai folyamat a szervezetben, amely a szervezetben lévő sejtek megsemmisítésével foglalkozik) fontos szerepe van a májsejtekben lévő lipidcseppek eltávolításában. A hosszú távú alkoholfogyasztás gátolja az autofágiát, míg a rövid távú alkohol-expozíció aktiválja az autofágiát azáltal, hogy az alkoholos májkárosodás korai szakaszában reaktív oxigénfajok keletkeznek. Az etanol autofágiára gyakorolt gátló és serkentő hatása további vizsgálatokat igényel.4
A hepatociták apoptózisa a humán ALD fontos patológiai jellemzője. Az apoptózis több mechanizmus eredménye, beleértve az etanol által közvetített hepatotoxicitást, az oxidatív stressz indukcióját és a túlélési gének (c-Met) gátlását.4
DIAGNOSIS
Az ALD-s betegeknél a fizikális vizsgálati leletek a normális fizikális vizsgálattól a májdekompenzációval járó cirrózis bizonyítékáig terjednek. A steatosisban szenvedő betegek vizsgálata lehet normális vagy hepatomegália. A cirrózisos betegeknél előfordulhat pókhálós angioödéma, perifériás ödéma vagy hepatikus encephalopathia.5
Nincsenek modern diagnosztikai eszközök az ALD kialakulására való egyéni hajlam felmérésére, és az ALD patogenezise az emberben nem teljesen ismert. Ennek következtében az ALD kezelésére az 1970-es évek eleje óta nem fejlesztettek ki sikeresen új gyógyszereket, ekkor javasolták a kortikoszteroidok alkalmazását a súlyos AH kezelésére. Az ALD hiányos megértése az előrehaladott ALD kísérleti modelljeinek hiányából és az aktív függőségben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok nehézségeiből adódik.3 Ennek következtében sürgősen szükség van új, patofiziológia-orientált terápiák kifejlesztésére.
Laborvizsgálatok
Az ALD-s betegeknél számos jellegzetes laboratóriumi eltérés van, de egyik sem diagnosztikus. A klasszikus lelet a mérsékelten emelkedett transzaminázok, az aszpartát-aminotranszferáz/alaninaminotranszferáz arány >1 és gyakran >2. Gyakran a gamma-glutamil-transzpeptidáz is emelkedett ALD-s betegekben. Egyéb laboratóriumi vizsgálatok közé tartozik a szérumalbuminszint, a véralvadási vizsgálatok, a hepatitis B felszíni antigén, a hepatitis C vírus elleni antitestek és a májbiopszia.6
TÁMOGATÁS
Az ALD súlyos gazdasági és egészségügyi hatása ellenére kevés előrelépés történt az e súlyos klinikai állapotban szenvedő betegek kezelésében. Az ALD-ben szenvedő betegeket leggyakrabban az alkoholfogyasztás megszüntetésére irányuló megközelítésekkel kezelik; a folyamatos alkoholfogyasztás a betegség progressziójának legfontosabb kockázati tényezője. Általában rehabilitációs programokba való beutalásra van szükség, családi támogatással együtt. Egyes betegek speciális farmakológiai kezelést is igényelnek.1,2
Az alkohol-dehidrogenáz irreverzibilis gátlóját, a diszulfirámot gyakran írják fel az alkoholizmus kezelésére, de az előrehaladott ALD-ben szenvedő betegeknél a lehetséges súlyos hepatotoxicitás miatt nem ajánlott. Az anticraving gyógyszerek (pl. az acamprosat) hatásosak a visszaesések megelőzésében, de némelyikük hepatotoxikus.3
A baclofen nevű gyógyszerről nemrégiben kiderült, hogy hatékony az absztinencia fenntartásában, és cirrózisos betegek esetében is biztonságos. A naltrexon nevű gyógyszer (opioidantagonista) szerény hatékonysággal csökkenti a visszaesést.3,7
Nincsenek engedélyezett antifibrotikus gyógyszerek a betegség progressziójának megelőzésére szerény ALD-s betegeknél. A májfibrózis mértékét májbiopsziás elemzéssel vagy szérummarkerek mérésével lehet megbecsülni.3
A súlyos AH-ban szenvedő betegek intenzív osztályra kerülhetnek. Az akut alkoholos mérgezésben szenvedő betegeknél védeni kell a légutakat, és a benzodiazepinek alkalmazása ellenjavallt ezeknél a betegeknél. Az enkefalopátia lehetséges kockázata miatt ezeknél a betegeknél gyakran szükséges a B-komplex vitaminok alkalmazása. Az AH-ban szenvedő betegek hajlamosak súlyos fertőzések kialakulására, ezért empirikus antibiotikumok korai alkalmazása javasolt.3,8
A szteroidok alkalmazása AH-ban az egyedi és metaanalízis vizsgálatok alapján ellentmondásos. Mindazonáltal az American Association for the Study of Liver Diseases gyakorlati útmutatója a szteroidok alkalmazását javasolja a hepatikus encephalopathia miatt súlyos AH-ban szenvedő betegek esetében. A terápia során a betegeket figyelemmel kell kísérni a kortikoszteroidkezelés okozta fertőzésre utaló jelek szempontjából. A terápia során a betegek közel 25%-ánál fordulhat elő fertőzés, amely rossz prognózissal jár. A súlyos akut AH jelentős limfocita kortikoszteroid-érzékenységgel jár, amely teofillin adásával leküzdhető. Ez a gyógyszer javítja a kortikoszteroidok hatékonyságát az AH kezelésében.8
A szteroidokat nem alkalmazó betegeknél pentoxifillint adnak. Ez a gyógyszer egy foszfodiészteráz-gátló, amely blokkolja a TNF-alfa transzkripcióját, hogy csökkentse a géntermék szérumszintjét, és bizonyítottan csökkenti a hepatorenális szindróma miatt súlyos AH-ban szenvedő betegek halálozását. A pentoxifyllin azonban nem volt hatékony mentőterápiaként olyan betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroidokkal történő kezelésre.8
A táplálkozási terápia szintén fontos. Az alkoholbetegeknél gyakran fordul elő fehérje-kalória alultápláltság, ami bakteriális fertőzéseket okozhat. A táplálkozás támogatása AH-ban javítja a májfunkciót és a rövid távú követéses vizsgálatok alapján növelheti a túlélési időt. Androgén kortikoszteroidokkal próbálták javítani az AH-s betegek tápláltsági állapotát.9
Az S-adenozil-metionin (SAMe) egy metil-donor, amelyről kimutatták, hogy több mechanizmuson keresztül védi a májkárosodást, például antioxidáns funkciók, mitokondriális funkció és a TNF-alfa lefelé szabályozása révén. Bár egy korai tanulmány kimutatta, hogy a SAMe mint kiegészítő szer jelentősen csökkentheti a mortalitást és a májtranszplantáció szükségességét ALD-ben, néhány más tudós úgy véli, hogy további vizsgálatokra van szükség farmakológiai hatásainak megállapításához.3,9,9
Mivel az ALD az oxidatív stressz megnövekedett szintjével jár együtt, számos antioxidánst (például E-vitamint és szilimarin) alkalmaztak az AH-s betegek túlélési idejének javítására, de a kontrollokhoz képest nem tapasztaltak potenciális előnyöket.3
A májátültetést a dekompenzált ALD-s betegeknél végső megoldásként alkalmazzák. A kimenetek megegyeznek vagy jobbak, mint a más okból származó végstádiumú májbetegség esetén elért eredmények. Ennek eredményeképpen számos májtranszplantációs központ javasolta, hogy ez legyen a mentési lehetőség a súlyos AH-s betegek számára, akik nem reagálnak a gyógyszeres kezelésre és nem valószínű, hogy túlélnek.9