Vizsgálati terv és kezelés
Ez az I. fázisú, nyílt, randomizált, egyszeri adagolású, háromszoros keresztirányú vizsgálat egészséges felnőtteken (18-55 évesek) 2004. december 27. és 2005. január 26. között zajlott. A vizsgálati protokollt és a beleegyező nyilatkozatot a Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, USA) hagyta jóvá. A vizsgálati protokollt a 18. Orvosi Világközgyűlés elveinek, valamint a 29., 35., 41. és 48. Orvosi Világközgyűlés módosításainak és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia Jó Klinikai Gyakorlatának megfelelően végezték.
A vizsgálat szűrésből, kiindulási állapotból és három egyadagos kezelési időszakból állt; minden egyadagos kezelési időszakot ≥ 7 napos kimosási időszak választott el (1. ábra). A szűréskor, amely az első kezelési időszakra való bejelentkezést követő 28 napon belül történt, a leendő résztvevők írásbeli tájékoztatást és magyarázatot kaptak a vizsgálatról. Minden résztvevőnek tájékozott beleegyezést kellett adnia, miután megkapta ezt a tájékoztatást; a beleegyezés megadása előtt nem végeztek semmilyen vizsgálati eljárást.
A vizsgálat felépítése. Éhgyomri állapot: 50 mg SHP465 kevert amfetaminsók (MAS) intakt kapszula formájában ≥ 10 órás koplalás után. etetett állapot: 50 mg SHP465 MAS intakt kapszula formájában 30 perccel a magas zsírtartalmú étkezés megkezdése után. Megszórva: 50 mg SHP465 MAS kapszula tartalma almaszószra szórva ≥ 10 órás koplalás után
A szűrési eljárások magukban foglalták a résztvevők alkalmasságának értékelését a befogadási/kizárási kritériumok alapján; demográfiai, orvosi és gyógyszeres anamnézis és fizikális vizsgálati adatok gyűjtését; az életjelek (miután a résztvevő leült és 5 percig nyugalomban volt) és a 12 elvezetéses elektrokardiogram (5 perc nyugalom után); laboratóriumi vizsgálatok (hematológia, szérum biokémia, vizeletvizsgálat); szérum terhességi teszt a szülőképes korú nők esetében; és vizeletszűrés alkohol és kábítószerrel való visszaélésre.
A szűrést követően a jogosult résztvevőket randomizálták a kezelési sorrendbe, olyan randomizációs sémát alkalmazva, amely két 3 × 3 latin négyzetet alkalmazott minden egyes kezelési feltétellel (1. ábra). A vizsgálatban résztvevőket hat adagolási sorrendi csoportba randomizálták (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB és CBA), ahol A volt az éhgyomri állapot, B volt az etetett állapot, és C volt a megszórt állapot. Minden szekvenciába két-három résztvevőt vontak be. Az éheztetett állapotban 50 mg SHP465 MAS-t intakt kapszulaként adtak be ≥ 10 órás koplalás után (referencia kezelés). A táplált állapotban 50 mg SHP465 MAS-t intakt kapszulaként adtak be 30 perccel egy standard, magas zsírtartalmú étkezés (kb. 800-1000 kalória, a kalóriák kb. 50%-a zsírból származik) kezdete után. A megszórt állapotban 50 mg SHP465 MAS-t adtak be ≥ 10 órás koplalás után, a kapszula tartalmát közvetlenül egy evőkanál almaszószra szórva fogyasztották el. Minden feltétel szerint az SHP465 MAS-t körülbelül reggel 8:00 órakor kellett beadni a résztvevőnek 8 uncia vízzel. A kezelést követően minden résztvevőnek 4 órán át böjtölnie kellett, majd étkezés következett. A résztvevők az adagolás utáni időszakban szundikálhattak, kivéve az adagolás utáni első 4 órát, és nem voltak korlátozva a szervezett tevékenységekben való részvételben. Az adagolást megelőzően és az azt követő 60 óra alatt azonban tilos volt a szokásos aktivitási szintjüket meghaladni. A résztvevőknek tilos volt továbbá alkoholt, koffeint/xantint vagy aszkorbinsavat tartalmazó ételek vagy italok fogyasztása az alapvizsgálatot megelőző 48 órától az adagolás utáni 60 óráig.
A tervezett kezelési időszakot megelőző reggelen a jogosult résztvevőket felvették a klinikára, és a következő eljárásokat végezték el: a jogosultság megerősítése a felvételi/kizárási kritériumok alapján, fizikai vizsgálat, az életjelek értékelése (5 perc nyugalom után) és a 12 elvezetéses elektrokardiogram (10:00 órakor, 12:00 órakor és 16:00 órakor, 5 perc nyugalom után), klinikai laboratóriumi vizsgálatok, szérum terhességi teszt a szülőképes korú nők esetében, vizeletszűrés alkohol- és kábítószerrel való visszaélésre, valamint a kísérő gyógyszerek és a nemkívánatos események (AE-k) értékelése. A résztvevők a klinikán maradtak az adagolás utáni 60 órás vérvétel befejezéséig. Minden résztvevőt 30 ± 5 nappal a vizsgálati gyógyszerrel való utolsó expozíció után 30 ± 5 nappal utókövetéses telefonhívásban részesítettek az AE-k értékelése céljából.
Tagadók
A vizsgálatban összesen 16 egészséges felnőtt (18-55 év közötti) férfi és nő vehetett részt, akiknek nem voltak klinikailag szignifikáns rendellenes eredményei és testtömegindexük 20 és 29 kg/m2 között volt. A nőknek a vizsgálatba való belépés előtt posztmenopauzában, műtétileg sterilnek vagy negatív szérum terhességi teszttel kellett rendelkezniük, és a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig elfogadható fogamzásgátló módszereket kellett alkalmazniuk, vagy bele kellett egyezniük azok alkalmazásába.
A vizsgálatból kizárták azokat a személyeket, akiknek olyan jelenlegi vagy visszatérő betegségük volt, amely befolyásolhatja az SHP465 MAS hatását, felszívódását vagy diszpozícióját, vagy akiknek olyan jelenlegi betegségük vagy kórtörténetük volt, amely kezelést igényelhet, csökkentheti a vizsgálat befejezésének valószínűségét, befolyásolhatja a vizsgálati eredmények érvényességét, vagy indokolatlan kockázatot jelent a vizsgálati gyógyszer vagy az eljárások miatt, vagy veszélyeztetheti a résztvevő biztonságát. A kórtörténetben nem kontrollált magas vérnyomás, a kiindulási szisztolés vérnyomás (SBP) > 139 mmHg vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) > 89 mmHg, vagy bármilyen ismert vagy feltételezett strukturális szívrendellenesség szintén kizáró ok volt. További kizárási kritériumok voltak az alkohol vagy más szerrel való visszaélés vagy pozitív vizeletszűrés visszaélés kábítószerekre; nikotintartalmú termékek bármilyen formában történő használata; bármilyen vényköteles gyógyszer alkalmazása a kezdeti időpontot megelőző 14 napon belül, bármilyen vény nélkül kapható gyógyszer alkalmazása a kezdeti időpontot megelőző 7 napon belül, bármilyen ismert enzimmódosító szer alkalmazása a kezdeti időpontot megelőző 30 napon belül (vagy a vizsgálat alatt), amely megváltoztathatja az SHP465 MAS farmakokinetikáját, vagy bármilyen vizsgált gyógyszer alkalmazása a beiratkozást megelőző 30 napon belül; ismert vagy feltételezett intolerancia vagy túlérzékenység az amfetaminokkal vagy bármely kapcsolódó gyógyszerrel szemben; és ismert vagy feltételezett allergia az almával, almaszószal vagy a magas zsírtartalmú ételben lévő bármely élelmiszerrel szemben.
Végpontok
Farmakokinetika
A vérmintákat a plazma amfetamin-koncentrációjának meghatározásához 30 perccel az adagolás előtt (0. óra); óránként 10 órával az adagolás után; valamint 12, 14, 16, 24, 36, 48 és 60 órával az adagolás után vették. A vizsgált farmakokinetikai paraméterek közé tartozott a maximális plazmakoncentráció (Cmax), a Cmax-ig eltelt idő (tmax), a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület a 0. időponttól az utolsó mért időpontig (AUC0-last) és a 0. időponttól a végtelenig (AUC0-inf), a terminális felezési idő (t½) és a terminális fázis sebességi állandója (λz). A görbe alatti terület kiszámításához a lineáris trapézszabályt használtuk. A farmakokinetikai paramétereket nem-kompartmentális technikával számították ki a WinNonlin® Professional, 4.1 verzió (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA) segítségével.
Bioanalitikai módszerek
Validált folyadékkromatográfiát használtak tandem tömegspektrometriával a d- és l-amfetamin szintek értékelésére. A plazmakoncentrációkat egy nyolcpontos standard görbe (0,5-75 ng/ml) segítségével számították ki. A vizsgálat pontossága a d-amfetamin esetében 0,8-6,2%, az l-amfetamin esetében pedig 1,1-4,6% között mozgott. A vizsgálati pontosság a d-amfetamin esetében 90,8-108,1%, az l-amfetamin esetében 91,3-107,3% volt. A < 0,5 vagy > 75 ng/ml plazmamintákat a mennyiségi meghatározás alsó határa alatti, illetve felső határa feletti értéknek tekintették. A mintákat kalibrációs standardokkal és minőségi kontrollmintákkal egyidejűleg vizsgálták, amelyeket 0,5 ml etiléndiamin-tetraecetsavas humán plazmából készítettek.
A mintákat egy deuterált, racém, amfetamin belső standarddal együtt folyadék-folyadék extrakcióval extrahálták hexánba, majd visszaextrakcióval savba; véralvadásgátlóként nátrium-etiléndiamin-tetraecetsavat használtak. A rekalinizációt követően az analiteket benzoil-kloriddal deriváltuk, és az amfetamin benzoil-származékait hexánba extraháltuk. Az extraktumokat megszárítottuk, mobil fázisban visszaállítottuk, és egy királis, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás oszlopra (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm, Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm-es őrrel) injektáltuk. Az analitok elválasztása után oszlop utáni adalékként ammónium-formiátot vezettünk be az analit ionizációjának javítása érdekében. Minden vegyületet a rendszer többszörös reakciófigyelő üzemmódban történő működtetésével detektáltunk. A megfigyelt átmenetek az amfetamin esetében az m/z 240 → 91, a deuterált amfetamin esetében pedig az m/z 246 → 93 voltak. Az adatgyűjtéshez a Micromass MassLynx™, Version 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) szoftvert használták.
Biztonság és tolerálhatóság
A biztonságossági és tolerálhatósági intézkedések a kezeléssel járó AE-k (TEAE-k) és az életjelek értékelésére terjedtek ki. Az életjeleket (beleértve a pulzust, SBP-t és DBP-t) azt követően vették fel, hogy a résztvevő 5 percig ült, 30 perccel az adagolás előtt (0. óra) és 2, 4, 8, 12, 24 és 60 órával az adagolás után. Tizenkét elvezetéses elektrokardiogramot készítettek 5 perc nyugalom után a 0. órában, valamint 2, 4, 8, 12, 24 és 60 órával a dózis beadása után. Az AE-k előfordulását és a kísérő gyógyszerek használatát minden egyes kezelési időszak alatt feljegyezték.
Adatok és statisztikai elemzések
A vizsgálathoz nem végeztek hivatalos mintanagyság-számítást, mivel a becsléshez a vizsgálat elvégzésekor korlátozott mennyiségű adat állt rendelkezésre. A farmakokinetikai elemzéseket a farmakokinetikai populációban végezték el, amelyet úgy határoztak meg, mint minden olyan résztvevő, aki egy vagy több adag SHP465 MAS-t kapott, és akinek értékelhető koncentráció-idő profilja volt a d- vagy l-amfetaminra vonatkozóan. A farmakokinetikai paramétereket leíró módon közöljük, és varianciaanalízis segítségével elemeztük, a szekvencia, az időszak és a kezelés fix hatásként, a szekvencián belül beágyazott résztvevő pedig véletlen hatásként szerepelt; a Cmax, az AUC0-inf és az AUC0-last értékelésekor természetes log-transzformációt alkalmaztunk. A Cmax, az AUC0-inf és az AUC0-last esetében a legkisebb négyzetek exponenciált átlagát (LSM) kaptuk minden egyes kezelésre, és kiszámítottuk az exponenciált LSM arányait 90%-os konfidenciaintervallummal az egyes vizsgálati körülményekre (etetve és szórva) a referencia körülményekhez (éhesen) viszonyítva. Ha az LSM-arány 90%-os konfidenciaintervallumai a 80-125%-os tartományba estek, akkor azt úgy tekintettük, hogy a magas zsírtartalmú étkezés vagy a kapszula tartalmának almaszószra szórása nincs hatással az SHP465 MAS biológiai hozzáférhetőségére az éhomi állapothoz képest. A statisztikai elemzéseket a SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) segítségével végezték.
A biztonságossági és tolerálhatósági végpontokat a biztonsági populációban értékelték, amelyet úgy határoztak meg, mint minden olyan résztvevő, aki a vizsgálat során egy vagy több SHP465 MAS adagot kapott. A biztonságossági és tolerálhatósági adatokat leíró statisztikák segítségével közöljük.