- Abstract
- 1. Bevezetés
- 2. Anyag és módszerek
- 2.1. Vizsgálati eredmények 2.2. Az aszkéta és az aszkéta (aszkéta) és az aszkéta (aszkéta) vizsgálata. Alanyok
- 2.2. Statisztikai elemzés
- 2,3. Korlátozás
- 3. Eredmények
- 3.1. A betegek jellemzői
- 3.2. OS
- 3.3. táblázat. Szérum- és ascites-albuminszintek és szérum-aszcites-albumin gradiens
- 3.5. Ascites koenociták és monociták száma, koenocita-monocita arányok és NLR-ek
- 3,6. Szérum és ascites LDH-szintek és ascites-szérum LDH-arányok
- 4. Megbeszélés
- 5. Következtetések
- Rövidítések
- Egyetértés
- Tájékoztatás
- Érdekütközések
- A szerzők hozzájárulása
- Köszönet
Abstract
A vér biokémiai és citológiai tulajdonságainak hatásainak meghatározása, szérum és az ascites a rosszindulatú peritoneális folyadékgyülemben (MPeE) szenvedő betegek túlélésére, beleértve a rosszindulatú peritoneális mesotheliomát (MPeM) és a peritoneális karcinomatózist (PC), retrospektív vizsgálatot végeztünk MPeE-ben szenvedő betegek és egészséges kontrollok körében. A következő potenciális prognosztikai tényezőket azonosítottuk: életkor, nem, vér neutrofil-limfocita arány (NLR), szérum paraméterek, ascites paraméterek, szérum-aszcites-albumin gradiens és az ascites-szérum LDH arány. A kontrollcsoportéhoz képest a szérum albuminszintje szignifikánsan alacsonyabb, az NLR és a szérum LDH szintje pedig szignifikánsan magasabb volt az MPeE csoportban. A teljes túlélés (OS) hosszabb volt az MPeM-es betegeknél, mint a PC-s betegeknél. Az MPeM betegekkel összehasonlítva a PC-s betegeknél magasabb volt az NLR, az ascites glükózszintje, a szérum-aszcites albumin gradiens és a szérum LDH-szint. Ezzel szemben aszcitisz-albuminszintjük és aszcitisz-szérum LDH-arányuk alacsonyabb volt. Az univariáns elemzések azt mutatták, hogy az NLR, a szérum LDH-szintek, az ascites LDH-szintek, az ascites koenocitaszintek és az ascites koenocita-monocita arányok hatással voltak az OS-re. A többváltozós elemzések csak a szérum- és az ascites LDH-szinteket azonosították független prognosztikai tényezőként.
1. Bevezetés
A malignus peritoneális folyadékgyülem (MPeE) olyan marker, amely gyakran előrehaladott malignus betegséget jelez, és a malignus ascites súlyos prognosztikai jel. A karcinomatózist okozó daganatok általában másodlagos peritoneális felszíni rosszindulatú daganatok a következők: petefészek, vastagbél, hasnyálmirigy és méh. Egyéb okok közé tartoznak a limfómákból, tüdő- és emlőrákból származó extraabdominális tumorok, valamint kis számú primer tumor, mint például a malignus peritoneális mezotelióma (MPeM) . A rosszindulatú ascites az asciteses esetek körülbelül 10%-át teszi ki . A diagnózistól számított túlélés ebben a betegpopulációban rossz, és korlátozottak a terápiás lehetőségek, amelyek célja a tünetek – hasi fájdalom, hányinger, hányás és étvágytalanság – palliatív kezelése.
A palliatív eljárások javíthatják az életminőséget . Ezért elengedhetetlenek a megbízható prognosztikai paraméterek, amelyek könnyen beépíthetők a klinikai gyakorlatba. Jelenleg kevés olyan tanulmány áll rendelkezésre, amely a daganatos betegek túlélésének prediktoraival foglalkozik. Ezek a tanulmányok azonosítják az életkort, a nemet, a vér neutrofil-limfocita arányát (NLR), a szérum albuminszintet, a szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) szintet, az ascites paramétereket és a szérum-aszcites albumin gradienst, amelyek összefüggésbe hozhatók a többszörös daganatos betegek prognózisával . Azonban kevés tanulmány foglalkozik a MPeE-ben szenvedő betegek fenti mutatójával, különösen az aszcitisz LDH-szintjének és a MPeE-ben szenvedő betegek prognózisának kapcsolatával.
Itt bemutatjuk a malignus aszcitiszben szenvedő betegek vérének, szérumának és aszcitiszének prognosztikai tényezőivel kapcsolatos kutatásokat. A jelen vizsgálatot annak megállapítására végeztük, hogy a betegek túlélését befolyásolja-e a hashártyaüregi daganat típusa és a vér, a szérum és a peritoneális folyadék paraméterei, valamint annak meghatározására, hogy az egyes potenciális előrejelző tényezők milyen relatív mértékben járulnak hozzá a túléléshez.
2. Anyag és módszerek
A Cangzhou City Central Hospital of Cangzhou, Cangzhou, Hebei, Kína etikai bizottsága jóváhagyta ezt a vizsgálatot.
2.1. Vizsgálati eredmények
2.2. Az aszkéta és az aszkéta (aszkéta) és az aszkéta (aszkéta) vizsgálata. Alanyok
A betegek aszcitesz miatt kerültek kórházba, és a vizsgálatba bevonható betegek diffúz MPeM-et mutattak be más primer tumor nélkül; a PC-vel rendelkező betegeket a kezelés előtt beadott képalkotó, peritoneális szövettani és immunhisztokémiai vizsgálatok segítségével azonosították . Az alanyok kizárásának kritériumai a következők voltak: szívelégtelenség, veseelégtelenség, májcirrózis vagy az ascites egyéb okai, valamint az utókezelés során végzett műtét. Retrospektív elemzést végeztünk a biokémiai adatokról és a teljes túlélésről (OS), amelyet 43 MPeM-es és 82 PC-s betegtől gyűjtöttünk, akiket 2012 januárja és 2017 januárja között kezeltek kórházunkban. Harminckét korban és nemben illeszkedő egészséges alany szolgált kontrollként.
Az életkorra, a nemre, az elsődleges tumor helyére, az NLR-re, a szérum albuminszintre, a szérum LDH-szintre, az ascites paramétereire (glükóz, albumin, LDH, koenocita, monocita és koenocita-monocita arány), a szérum-aszcites-albumin gradiensre, valamint az ascites-szérum LDH arányra vonatkozó információkat gyűjtöttünk. Az OS-t a diagnózis felállításának időpontjától a halál beálltáig mértük. Cenzúrázott adatokat használtak, ha a beteg életben volt vagy elveszett a nyomon követés során. Ezeket az adatokat a klinikai kórlapokból vagy a betegek hozzátartozóival folytatott telefonbeszélgetésekből szerezték be.
2.2. Statisztikai elemzés
A számításokat az SPSS 16.0 verziójával (Chicago, IL, USA) végeztük. A kategorikus adatok összehasonlítására a Chi-négyzet tesztet használtuk. t-próbát használtunk a normális eloszlású folytonos változók összehasonlítására, a nem normális eloszlású folytonos változókat pedig mediánként és tartományként fejeztük ki. A nemparametrikus Mann-Whitney U-tesztet használták a két csoport közötti szignifikáns különbségek összehasonlítására. A nem normális eloszlású folytonos változókat mediánértékként fejeztük ki. A prognosztikai tényezők és a kimenetel közötti kapcsolatot egyváltozós Kaplan-Meier-túlélési elemzéssel modelleztük. A statisztikai összehasonlításokat a Kaplan-Meier-módszerrel és a log-rank teszttel végeztük. A független változók (prognosztikus tényezők) OS-re gyakorolt hatásának vizsgálatára a többváltozós Cox-regressziós módszert alkalmaztuk. A Cox-regressziós modellezés eredményei kockázati arányok (HR) formájában kerülnek bemutatásra, a hozzájuk tartozó 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI). statisztikailag szignifikáns különbséget jelzett.
2,3. Korlátozás
Vizsgálatunknak vannak bizonyos korlátai. A minta mérete néhány kategóriában kicsi. A befogadási kritériumok tágak, és bizonyos fokú heterogenitás van a különböző típusú primer tumorral rendelkező betegek között, és a retrospektív vizsgálati terv inherens torzítással jár. Számításainkban mind az egyváltozós, mind a többváltozós statisztikai összehasonlításokat használtuk, és ismert, hogy az egyváltozós módszer túlbecsülheti a hatásméretet. Az általunk kiválasztott paraméterek a klinikai munkában általánosan használt paraméterek voltak, és több paramétert kell feltárni. Ezért további, nagy mintanagyságú, prospektív vizsgálatra van szükség.
3. Eredmények
3.1. A betegek jellemzői
Az 1. táblázat a betegek jellemzőit mutatja be. A MPeE-ben szenvedők közül 49 (39,2%) férfi és 76 (60,8%) nő volt (a férfiak és nők aránya = 1 : 1,55).
|
3.2. OS
A 2. táblázat és az 1. ábra az OS-elemzést mutatja be a primer tumor típusa szerint. A betegek medián túlélési ideje 8 hónap volt (tartomány 1-42 hónap). A túlélési időt nem napokban, hanem hónapokban számoltuk, mivel a hónapok a több tanulmányban használt standard időváltozó . A 2. táblázat az alábbiak szerint mutatja be a túlélési elemzéseket az elsődleges daganat típusa szerint: Az MPeM esetében 11 hónap, petefészekrák esetében 9,5 hónap, gyomor-bélrendszeri rák esetében 7 hónap, máj-, epe- és hasnyálmirigyrák esetében pedig 6 hónap. Az MPeM-hez társuló MPeE-vel rendelkező betegek tovább éltek (11 hónap; tartomány, 1-42 hónap) azokhoz képest, akiknek a rákja más helyen helyezkedett el. A máj-, epe- vagy hasnyálmirigyrákban szenvedő betegeknél volt a legrövidebb a túlélés (6 hónap; tartomány, 1-25 hónap). A primer peritoneális karcinómában – MPeM – szenvedő betegek OS-je szignifikánsan hosszabb volt a PC-ben () szenvedő betegek OS-éhez képest (3. táblázat).
|
|
3.3. táblázat. Szérum- és ascites-albuminszintek és szérum-aszcites-albumin gradiens
A kontrollcsoportba tartozó alanyokéhoz képest a szérum-albuminszintek szignifikánsan alacsonyabbak voltak () az MPeE-ben szenvedő betegeknél (4. táblázat). Az MPeM-ben és a PC-ben szenvedő betegek között nem volt szignifikáns különbség a szérumalbuminszintekben (3. táblázat). A Kaplan-Meier-módszer és a log-rank teszt eredményei szerint azonban a szérumalbuminszint nem befolyásolta szignifikánsan az OS-t (5. táblázat). Az ascites albuminszintje szignifikánsan magasabb volt az MPeM-es betegeknél, mint a PC-s betegeknél () (3. táblázat), és nem volt szignifikáns prognosztikai tényező (5. táblázat). Az MPeM-ben szenvedő betegek szérum-aszcitisz-albumin gradiense alacsonyabb volt a PC-ben () szenvedő betegekéhez képest (3. táblázat). A PC-s betegek közül 7 betegnek volt masszív májmetasztázisa, és az ő szérum-aszcita-albumin gradiensük (17,37 ± 3,48 g/l) különösen magasabb volt az MPeM-es betegekéhez képest (6,74 ± 3,32 g/l) (). Az MPeM-es betegek szérum-aszcitisz-albumin gradiensei azonban még mindig szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a PC-s betegeké, kivéve a masszív májmetasztázisosokét (8,68 ± 3,60 g/L) (). Ez a változó azonban nem állt szignifikáns kapcsolatban az OS-sel (5. táblázat).
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
aUnivariate analysis: Kaplan-Meier módszer; bmultivariáns elemzés:
|
Az aszcitesz-glükózszintek szignifikánsan alacsonyabbak voltak az MPeM-es betegeknél, mint a PC-s betegeknél () (3. táblázat). Az aszcitesz glükózszintjét azonban nem azonosították szignifikáns prognosztikai tényezőként (5. táblázat).
3.5. Ascites koenociták és monociták száma, koenocita-monocita arányok és NLR-ek
Az ascites koenociták és monociták száma, valamint a koenocita-monocita arányok az MPeM-es és a PC-s betegek között nem különböztek szignifikánsan (3. táblázat). Az egyváltozós Kaplan-Meier-elemzés kimutatta, hogy a rövidebb túlélés szignifikánsan összefüggött az ascites coenociták nagyobb számával () (2. ábra) és a magasabb ascites coenocita-monocita aránnyal () (3. ábra). A Cox-féle arányos veszélyeztetettségi elemzés azonban kimutatta, hogy az ascites coenocyta-szám vagy az ascites coenocyta-monocyta arány nem állt összefüggésben az OS-sel (5. táblázat).
Az egészséges kontrollokéhoz képest az MPeE-ben szenvedő betegek NLR értéke szignifikánsan magasabb volt () (4. táblázat), és a PC-ben szenvedő betegek NLR értéke szignifikánsan magasabb volt, mint az MPeM-ben szenvedő betegeké. Az egyváltozós Kaplan-Meier-elemzés kimutatta, hogy a rövidebb túlélés összefüggött a magasabb NLR-rel () (4. ábra), bár a Cox-proporcionális hazard-elemzés kimutatta, hogy a különbség nem volt szignifikáns () (5. táblázat).
3,6. Szérum és ascites LDH-szintek és ascites-szérum LDH-arányok
A szérum LDH-szintje szignifikánsan magasabb volt az MPeE-s betegeknél (), mint az egészséges kontrolloknál (4. táblázat), és szignifikánsan magasabb volt a PC-s betegeknél, mint az MPeM-es betegeknél () (3. táblázat). Az ascites LDH-szintjeiben nem volt szignifikáns különbség a betegcsoportok között () (3. táblázat). Az ascites-szérum LDH-arányok szignifikánsan magasabbak voltak az MPeM-es betegeknél, mint a PC-s betegeknél () (3. táblázat).
A Kaplan-Meier egyváltozós elemzés kimutatta, hogy az alacsonyabb OS szignifikánsan összefüggött a megnövekedett ascites- és szérum LDH-szintekkel ( és , illetve ) (5. és 6. ábra) (5. táblázat). Az ascites-szérum LDH-arány nem állt szignifikáns kapcsolatban az OS-szel, és a Cox-féle arányos veszélyelemzés kimutatta, hogy az ascites és a szérum LDH-szint ( és , ill.) független prognosztikai faktorok, amelyek összefüggésbe hozhatók a MPeE-ben szenvedő betegek OS-ével (5. táblázat).
4. Megbeszélés
AMPeE továbbra is az egyik legnagyobb onkológiai kihívás. A komor prognózis rutinszerűen találkozunk a hatékony kezelés korlátozott reményével . A TNM stádiumot, a patológiai altípust és a teljesítményállapotot a klinikai gyakorlatban következetesen a rák prognosztikai tényezőiként azonosították . Ezek a tényezők azonban nem elegendőek a MPeE-ben szenvedő betegek egyénre szabott kezelésének irányításához. E problémák megoldása érdekében itt egy retrospektív vizsgálatot végeztünk, amelynek célja az MPeE-ben szenvedő betegek prognosztikai tényezőinek azonosítása volt.
Az MPeE diagnózisa rossz túlélést jelent, a jelen vizsgálatban 8 hónapos (medián) túléléssel. Az OS szignifikánsan hosszabb volt a primer peritoneális karcinómában-MPeEe-ben szenvedő betegeknél, összehasonlítva a peritoneális metasztatikus karcinómában szenvedő betegekével, ami összhangban van a korábbi tanulmányok eredményeivel .
A vizsgálat alanyait két csoportra osztottuk az életkor, a nem, a vérkomponensek, a szérum és az ascites paraméterek mediánja szerint. A női nem és a < 67 éves életkor más tanulmányokkal összhangban hosszabb túléléssel társult , bár az összefüggés statisztikailag nem volt szignifikáns.
Beszámoltunk arról, hogy a betegek peritoneális karcinomatózis okozta ascitesének minősége a pozitív citológia, a magas aszcitiszfehérje-szint és az alacsony szérum-aszcitisz-albumin gradiens mellett elkülönül . Jelen vizsgálatban a szérumalbuminszintek szignifikánsan alacsonyabbak voltak a MPeE-ben szenvedő betegeknél, mint a kontrollcsoport betegeinél. Az MPeM-es betegeknek hosszabb OS, magasabb aszcitisz-albuminszint és alacsonyabb szérum-aszcitisz-albumin gradiens volt a PC-s betegekhez képest. Ismereteink szerint a PC masszív májmetasztázisokkal társulhat, széles szérum-aszcitisz-albumin gradiens mellett. A PC-s betegek masszív májmetasztázisos alcsoportját is megvizsgáltuk, és azt találtuk, hogy a MPeM-es betegek szérum-aszcitisz-albumin gradiense még mindig szignifikánsan alacsonyabb, mint a PC-s betegeké, kivéve a masszív májmetasztázisosokat. A jelen vizsgálat azonban nem határozta meg a szérum- és az ascites-albuminszintet, és a szérum-aszcites-albumin gradiens nem befolyásolta a túlélési időt.
A rákos sejtek csökkentik az ascites-glükóz koncentrációját . Itt azt találtuk, hogy az aszcitesz glükózszintje szignifikánsan alacsonyabb volt az MPeM-es betegeknél, mint a PC-s betegeknél. Az aszcitesz alacsony glükózkoncentrációja fokozott tumorterheléssel járt együtt, bár az itt vizsgált MPeM-es betegeknél hosszabb OS-t tapasztaltak. Így az alacsonyabb glükózkoncentrációkat valószínűleg az elsődleges MPeM hosszan tartó perzisztenciája magyarázza a peritoneális üregben.
A közelmúltban számos tanulmány foglalkozott a gyulladással a rákban. A perifériás vér NLR egy egyszerű és értékes mutató, amely tükrözheti a szisztémás gyulladásos válasz nagyságát a rákos betegeknél . A jelen vizsgálatban az MPeE-ben szenvedő betegeknél magasabb volt az NLR az egészséges kontrollokhoz képest, és az NLR magasabb volt a PC-betegeknél az MPeM-betegekhez képest. Az egyváltozós Kaplan-Meier-elemzés kimutatta, hogy a rövidebb túlélés magasabb NLR-értékekkel járt együtt. Ez az összefüggés az NLR-nek a tumor helyi inváziójában és metasztázisában játszott fontos szerepével magyarázható. Itt a neutrofilek magasabb százalékos aránya az ascitesben szintén rövidebb túlélési idővel társult, ami azt mutatta, hogy a rövidebb OS az ascites koenociták számának szignifikáns növekedésével járt együtt, amihez a koenocita-monocita arány növekedése társult.
ALDH, mint a hipoxia szabályozója, létfontosságú szerepet játszik az anaerob glikolízisben a rákban . A szérum LDH szint, amely olcsó és kényelmesen mérhető, a malignus mesotheliomában és más szolid tumorokban szenvedő betegek prognosztikai tényezőjeként szolgál . A mellhártya LDH magas szintjéről a pleurális térben és a rossz túléléssel való kapcsolatáról számoltak be vegyes rákos csoportokban . Itt azt találtuk, hogy az egészséges kontrollokéhoz képest a szérum LDH szignifikánsan magasabb volt az MPeE-ben szenvedő betegeknél, ami azt jelzi, hogy a szérum LDH specifikus diagnosztikai marker az MPeE-ben szenvedő betegeknél a jóindulatú elváltozásoktól. Továbbá azt találtuk, hogy a PC-s betegeknél magasabb volt a szérum LDH-szint és rövidebb OS-t tapasztaltak az MPeM-es betegekhez képest. Ennek a jelenségnek az lehet az oka, hogy a PC gyakran előrehaladott rosszindulatú betegség és súlyos prognosztikai jel, amelyet az MPeM-hez képest emelkedett szérum LDH kísér.
Az MPeE-ben szenvedő betegek ascitesének LDH-szintjével vagy a túléléssel való összefüggésével csak ritkán foglalkoznak tanulmányok. Itt azt találtuk, hogy az aszcitesz LDH-szintje nem különbözött jelentősen az MPeM-es és a PC-s betegek között, bár az aszcitesz-szérum LDH-arány az MPeM-es betegeknél magasabb volt. Ezen eredmények oka az lehet, hogy az MPeM a peritoneumból származik; ezért a peritoneum tumorterhelése nehéz, diffúz és tartós infiltrációval , amelyet az anaerob glikolízis útvonal által kiváltott nagyobb szöveti károsodás és a magas ascites LDH-szintek kísérnek. Az MPeM fő növekedési mintája a peritoneális infiltráció, és az áttétek rendkívül ritkák, míg a PC fő növekedési mintája az érrendszeren és a nyirokcsomókon keresztül történő diffúz disszemináció, ami magyarázhatja a magasabb szérum LDH-szinteket az MPeM-es betegekhez képest. Ezért a PC-s betegek esetében a szérum LDH-értéknek nagyobb jelentősége van, az aszcitisz LDH-értéke pedig hasznosabb prognosztikai tényező az MPeM esetében.
A jelen vizsgálatban a szérum és az aszcitisz magas LDH-szintje rossz túlélést jelzett előre, ami összhangban van az LDH-szintnek a túlélési eredmények jelentős indikátoraként való használatával . Így az LDH klinikailag alkalmazható az optimális terápiás stratégia kiválasztására, és az alacsony szérum- és ascites LDH-szintű betegek alkalmasnak tekinthetők a tartósabb hatást biztosító intézkedésekre. Ha a várható túlélés rövid, kevésbé invazív eljárásokat kell fontolóra venni (pl. ismételt abdominocentézis a tünetek enyhítésére). Továbbá az LDH gátlása ígéretesnek tűnik a daganatos megbetegedések egyénre szabott kezelésében.
5. Következtetések
A túlélési idő a primer tumor típusától függően változott a MPeE-ben szenvedő betegeknél. Az OS szignifikánsan hosszabb volt az MPeM-es betegeknél, mint a PC-s betegeknél. A szérum és az ascites LDH-szintek független előrejelzői voltak az MPeE-ben szenvedő betegek túlélésének. Prognosztikai markerként a szérum LDH-értéknek nagyobb jelentősége van a PC-s betegek prognózisának előrejelzésében, az ascites LDH-értéknek pedig az MPeM-es betegek prognózisának előrejelzésében. A szérum és az ascites LDH-szint mérése ezért hasznos lehet a klinikai gyakorlatban a nagyobb kényelem és az alacsonyabb költségek miatt. E tényezők figyelembevétele lehetővé teheti az orvosok számára, hogy pontosabb prognózisokat és egyénre szabott terápiás stratégiákat nyújtsanak a MPeE-ben szenvedő betegek számára. A jövőbeni prospektív randomizált, standardizált LDH-határértékeket alkalmazó vizsgálatok indokoltak a statisztikai erő növelése érdekében.
Rövidítések
MPeE: | Malignus peritoneális folyadékgyülem |
MPeM: | Malignus peritoneális mesothelioma |
PC: | Peritoneális karcinomatózis |
NLR: | Neutrofil-limfocita arány |
LDH: | Laktát dehidrogenáz |
OS: | Általános túlélés. |
Egyetértés
A cikk és a kísérő képek közzétételéhez a betegektől vagy a betegek legközelebbi hozzátartozóitól írásbeli beleegyezést kaptunk. Az írásbeli beleegyezés egy példánya a folyóirat szerkesztője számára megtekinthető.
Tájékoztatás
A jelen kéziratot poszter formájában mutatták be, amely az alábbi linken érhető el: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01.
Érdekütközések
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek érdekellentétek.
A szerzők hozzájárulása
Shan-shan Su és Guo-qi Zheng tervezte a tanulmányt és írta a cikket. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu és Hui Song gyűjtötték az adatokat. Ning-ning Sun és Yu-xin Yang elemezte az adatokat. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.
Köszönet
Ezt a munkát a Cangzhou Science and Technology Research and Development Plan (no. 1213018ZD) hagyta jóvá.