Két évvel ezelőtt Leslie Norins immunológus és orvosi kiadókkal foglalkozó vállalkozó felajánlotta, hogy 1 millió dollárt ad a saját pénzéből annak a tudósnak, aki bebizonyítja, hogy az Alzheimer-kórt egy baktérium okozza.
Az elmélet, hogy fertőzés okozhatja a demencia ezen formáját, már évtizedek óta dübörög az idegtudományi kutatások peremén. Az Alzheimer-kutatók többsége, akiket hatalmas mennyiségű bizonyíték támaszt alá, ehelyett úgy gondolja, hogy a fő bűnösök az agyban lévő ragadós molekulák, az úgynevezett amiloidok, amelyek plakkokba csomósodnak, gyulladást okoznak, és elpusztítják az idegsejteket.
Norins olyan munkát akart díjazni, amely meggyőzőbbé teszi a fertőzéses elképzelést. Az amiloid-hipotézis “a hagyományos bölcsesség bevett egyházának egyetlen elfogadható és alátámasztható hitévé vált” – mondja Norins. “Azt a néhány úttörőt, aki mikrobákkal foglalkozott és publikált, kinevették vagy figyelmen kívül hagyták.”
Ez nagyrészt azért volt így, mert a fertőzéselmélet néhány korai támogatója az amiloid-hipotézis helyettesítését látta benne. Néhány friss kutatás azonban érdekes utalásokkal szolgált arra, hogy a két elképzelés illeszkedhet egymáshoz – hogy a fertőzés az amiloidrögök termelődésének beindításával az Alzheimer-kór egyes eseteinek magva lehet.
Az adatok az amiloidnak az idegsejtekben betöltött radikális szerepére utalnak. Ahelyett, hogy csak egy mérgező hulladéktermék lenne, az amiloidnak fontos feladata lehet: segíthet megvédeni az agyat a fertőzésektől. Az életkor vagy a genetika azonban megzavarhatja a rendszerben lévő fékeket és egyensúlyokat, az amiloidot védekezőből gonosztevővé változtatva.
És ez az elképzelés új utakat javasol a lehetséges terápiák felkutatására. Az elmélet további tesztelése érdekében a tudósok most olyan állatmodelleket fejlesztenek, amelyek jobban utánozzák az Alzheimer-kórt. “Komolyan vesszük az elképzeléseket” – mondja Bart de Strooper idegtudós, a University College London brit demenciakutató intézetének igazgatója.
Csomócskák által elkapott
Az amiloid-hipotézis szerint az Alzheimer-kór a ragacsos, oldható fehérjék – amiloid-β peptidek – felhalmozódása miatt alakul ki az agysejtek közötti terekben. Ezek a peptidek egy másik, az idegsejtek membránjába ágyazott fehérjéből hasadnak le. Amint szabadon lebegnek, nagyobb struktúrákba csomósodnak, amelyek, ha speciális enzimek nem tisztítják ki őket elég hatékonyan, plakkokká tömörülnek. A plakkok aztán egy halálos kaszkádot indítanak el: neuroinflammációt idéznek elő, és kötegeket hoznak létre a tau-tanguláknak nevezett fonalas fehérjékből. A sérülések e litániájával szembesülve az idegsejtek elpusztulnak.
A hipotézis kritikusai megjegyzik, hogy sok olyan ember agyában, aki nem szenvedett Alzheimer-kórban, a boncoláskor kimutatták, hogy a plakkok jelen vannak. És rámutatnak az amiloid plakkok feloldását célzó számos klinikai kísérlet kudarcára, amelyek egyike sem lassította a betegséget. Az amiloid-elméletet támogató kutatók azt állítják, hogy bár a plakkok sűrűsége egyénenként nagyon eltérő, az általuk kiváltott tau-tangulák sűrűsége szorosan korrelál a betegség súlyosságával. A klinikai kísérletek pedig valószínűleg azért vallottak kudarcot, mondják, mert a kezeléseket túl későn adták a betegség lefolyásában.
Az ő oldalukon is erős bizonyítékok állnak. Vannak az Alzheimer-kórnak bizonyos ritka és agresszív formái, amelyek korán – 30 és 60 éves kor között – jelentkeznek, és családokban fordulnak elő; ezeket az állapotokat az amiloidképző folyamatot és az agyban zajló gyulladást szabályozó gének mutációi okozzák. Számos más gént is összefüggésbe hoztak a betegség gyakoribb, késői megjelenésű formájának kockázatával. Több olyan fehérjét kódol, amely az amiloid kaszkád elemeit alkotja, néhány pedig a veleszületett immunrendszerben vesz részt – olyan mechanizmusok csoportjában, amelyek gyorsan aktiválódnak, hogy megakadályozzák a kórokozók terjedését a szervezetben, és amelyek a gyulladást irányítják.
A fertőzés kórokozói
A kutatók, akik a fertőzési hipotézis tesztelését remélik, mikrobákra vadásztak több ezer Alzheimer-kóros ember halál utáni agyában. Sokukban meg is találták őket. “De ezek a vizsgálatok csak olyan összefüggéseket mutatnak, amelyeknek olyan magyarázatai lehetnek, amelyeknek semmi közük a mechanizmusokhoz” – mondja de Strooper.
Ruth Itzhaki, az angliai Manchesteri Egyetem biofizikusa, aki az 1990-es években beszámolt a herpes simplex vírus 1 (HSV1) halál utáni Alzheimer-kóros agyakban való megfigyeléseiről1, fittyet hány az ilyen kritikákra. Úgy véli, hogy a mikrobák jelenlétének az agyban szerepükre kell utalnia, és ő és mások úgy gondolják, hogy jó bizonyítékuk van arra, hogy a vírusok az Alzheimer-kór egyik kulcsszereplői. “A legtöbben mindig is elismertük, hogy az amiloid az Alzheimer-kór egyik nagyon fontos jellemzője – de egyszerűen nem ez az oka” – mondja.”
Az Alzheimer-kóros emberekből származó agyszövetminták néha mikrobákat rejtenek.Credit: Patrice Latron/Look at Sciences/SPL
Sok mikrobát javasoltak már az Alzheimer-kór kiváltójaként, köztük három emberi herpeszvírust és három baktériumot: A Chlamydia pneumoniae, a tüdőfertőzések okozója; a Borrelia burgdorferi, a Lyme-kór kórokozója; és legutóbb a Porphyromonas gingivalis, amely ínybetegségekhez vezet. Elméletileg bármilyen fertőző ágens, amely képes behatolni az agyba, betölthetné ezt a kiváltó szerepet (arra azonban nincs jó bizonyíték, hogy a COVID-19 mögött álló SARS-CoV-2 vírusnak megvan ez a képessége).
A legtöbb csoportnak ezen a területen van egy kedvelt mikroba, és 2018-ban két figyelemfelkeltő írás is a herpeszvírusok szerepét vizsgálta. Az egyik, a New York-i Icahn School of Medicine at Mount Sinai Joel Dudley csoportjától, a különböző adatbázisokban elérhető közel 1000 post mortem agyból származó, génekre, fehérjékre és szövetszerkezetre vonatkozó hatalmas adatmennyiséget elemzett. A csoport a vírusok árulkodó jeleit kereste az agyszövetben – a herpeszre jellemző gén- vagy fehérjefoszlányokat -, és arra a következtetésre jutott, hogy a humán herpeszvírus 6A (HHV-6A) és a humán herpeszvírus 7 szintje magasabb volt az Alzheimer-kórban szenvedőkben, mint a kontrollcsoportban2.
De más kutatók, köztük Steven Jacobson virológus a marylandi Bethesdában (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Maryland), akinek csapata több mint 1000 post mortem agyból álló mintát vizsgált, nem tudták megismételni Dudley eredményét3.
És a Dudley tanulmányában szereplő egyedi agyak lenyűgöző száma ellenére az eredmények korrelatívak. Az adatok forrása is aggasztó, mondja Michael Heneka, a bonni Német Neurodegeneratív Betegségek Központjának munkatársa. Az Alzheimer-kóros emberek agya a halál előtt rossz állapotban van, és a szövetek a boncolás előtt tovább bomlanak; az élet utolsó napjaiban vagy a halál után könnyen beszivároghatnak a mikrobák. “Nem tehetünk túl sok feltételezést a boncolás utáni anyagból egy olyan betegség patogeneziséről, amelynek pályája körülbelül három évtizedes” – mondja.”
Dudley tanulmánya egy évtizedes tajvani vizsgálat nyomán született, amely több mint 8000 olyan embert követett, akiknél herpes simplex vírust diagnosztizáltak, és összehasonlította őket egy 25 000 fős kontrollcsoporttal, akik nem kaptak ugyanilyen diagnózist. A herpeszes emberek csoportjában 2,5-szeresére nőtt az Alzheimer-kór kialakulásának kockázata, de ez a növekedés csaknem megszűnt azoknál, akik agresszív gyógyszeres kezelésben részesültek4.
Még az elmélet mostani felerősödése előtt az az elképzelés, hogy a fertőzések valamilyen módon kiválthatják az Alzheimer-kórt, elég vonzerővel bírt ahhoz, hogy a kutatók klinikai vizsgálatot indítsanak. 2017-ben a New York-i Columbia Egyetem egy csapata elkezdte tesztelni, hogy a valacyclovir nevű vírusellenes gyógyszer képes-e lassítani a kognitív hanyatlást és az amiloid-lerakódás kialakulását olyan enyhe Alzheimer-kórban szenvedő embereknél, akiknél a herpes simplex vírus elleni antitestek is pozitívak voltak. Az eredmények 2022-ben várhatóak.
Bizonyítási teher
Amikor a humán vizsgálatok csak korrelációt szolgáltatnak, a kutatók gyakran fordulnak állatkísérletekhez, hogy okot keressenek. Az Alzheimer-kór állatmodelljei azonban nem tökéletesek; az egereknél például nem alakulnak ki a kor előrehaladtával a jellegzetes plakkok, kivéve, ha genetikailag úgy módosítják őket, hogy termeljék azokat. A széles körben használt 5xFAD transzgenikus egér öt releváns mutációt fejez ki azokban a génekben, amelyek a pre-amyloid fehérjét és az azt amyloid-β-re feldaraboló enzimek egyikét kódolják. Ezek az egerek szuper magas szinten expresszálják a géneket, és már két hónapos korukban elkezdenek plakkokat kifejleszteni.
Rudolph Tanzi neurogenetikus és kollégái a charlestowni Massachusetts General Hospitalban az 5xFAD egérmodellt használták egy régóta húzódó ötlet vizsgálatára, amely 2008 egyik péntek délutánján merült fel, amikor a tanszék hagyományos “sörórája” – amelyet a személyzet és a hallgatók “magatartásjavító óra” néven is ismernek – zajlott.
Tanzi az Alzheimer-kór kockázati génjeit kereste néhány új humán genomikai adatban, és zavarba jött, amikor látta, hogy felbukkan a CD33 génje, egy, a veleszületett immunrendszerben széles körben kifejeződő fehérje. Átment a szomszédba, hogy megkérdezze barátját és kollégáját, Rob Moirt, hogy mit gondol arról a furcsa ötletről, hogy a veleszületett immunrendszer fel tudna dobni egy Alzheimer-génjelöltet.
Moir, az idegtudós éppen az általános élettudományi irodalom újdonságait vizsgálta, és rábukkant egy tanulmányra az antimikrobiális peptidekről, amelyek számos veleszületett immunrendszeri útvonalban megtalálhatóak. “Haver, ezt nézd meg” – szólította meg Tanzit. A számítógépe egy táblázatot mutatott, amely leírta a peptideket, amelyek mindegyike az amiloid-β-hez hasonló hosszúságú és néhány hasonló tulajdonságú. “Szerinted az amiloid-β lehet antimikrobiális peptid?” – kérdezte. Tanzi nem habozott. “Teszteljük le!”
Moir nekifutott az ötletnek. “Olyan volt, mint egy kutya a papuccsal, nem engedte el” – emlékszik vissza Tanzi.”
Akkor még senki sem gondolkodott sokat azon, hogy az amiloid-β-nek lehet-e sajátos szerepe, annak ellenére, hogy a fajok között nagymértékben konzerválódott – ami a biológiai hasznosság erős indikátora. A szekvencia legalább 400 millió éves, és a gerincesek mintegy kétharmadában jelen van. Talán több volt, mint egy rosszfiú – spekulálták. Talán jótékony funkciója is volt: csapdába ejtette az agyba bejutó mikrobákat, és megakadályozta, hogy betegséget okozzanak. Ez a rendszer akkor romolhat el, amikor az agy öregszik, és elveszíti képességét az amiloidok hatékony kiürítésére.
Tanzi, aki mikrobiológia szakon végzett, megkérte Stephanie Soscia doktoranduszt, hogy gyorsan nézze meg, hogy az amiloid-β képes-e elpusztítani nyolc gyakori betegséget okozó mikroorganizmust egy kémcsőben, köztük a Streptococcus pneumoniae-t és az Escherichia coli-t is. Megállapította, hogy igen – legalább olyan hatékonyan, mint az ismert antimikrobiális peptidek.
Ezt a tényt 2010-ben a sajtóban5 is megjelentették, és a következő években Moir egy sor alaposabb kísérletet vezetett, hogy megvizsgálják, amit mostantól antimikrobiális védelmi hipotézisüknek neveztek. A Salmonella typhimurium baktériumot közvetlenül a plakkot termelő 5xFAD egerek agyába fecskendezték, és azt találták, hogy azok tovább éltek, mint a nem transzgenikus, plakk nélküli egerek. Hasonló eredményeket találtak fonálférgeknél is, a Candida albicans kórokozó gombát használva. Mindkét esetben az amiloidok ragadós hálókat képeztek, amelyek elnyelték és lefegyverezték a kórokozókat6 (lásd: “Hogyan vethetnek plakkokat a mikrobák”).
Források: Forrás: Ref. 9; Nature 559, S4-S7 (2018).
A csapat ezután a herpeszvírusok felé fordította figyelmét, amelyek az Alzheimer-kórral leggyakrabban összefüggésbe hozott emberi kórokozóként jelentek meg. Fiatal 5xFAD egerek és normál egerek agyába HSV1-et injektáltak. Három héten belül a transzgenikus egerek agyát amiloid plakkok tarkították. Amikor a kutatócsoport megismételte a kísérletet a HSV1 halálos dózisával, a transzgenikus egerek tovább éltek, mint a kontroll egyedek – és a plakkok már két napon belül megjelentek az agyukban7. “Elképesztő volt ezt látni” – mondja Tanzi.
AHSV1 annyira elterjedt, hogy világszerte az emberek jóval több mint fele hordozza a szervezetében. Moir azonban a HHV-6 hatását is tesztelni akarta, amely az egészséges agyak akár 10%-ában is megtalálható – bár gyakran alacsony szinten, és ismeretlen hatással. Az egerek ellenállóak a HHV-6 fertőzéssel szemben, ezért Moir csapata emberi idegsejtek 3D kultúrájában vizsgálta a vírus hatásait, amely az Alzheimer-kór egyes aspektusait modellezi. Normális esetben ez a mini agyi organoid hathetes tenyésztés után elkezd felhalmozódni az amiloid plakkok és a tau-tangulák. De ahogy a kutatók az egereknél is látták, a plakkok már két nappal a vírus hozzáadása után megjelentek7.
Moir és Tanzi a továbbiakban azt vizsgálta, hogy a herpeszvírusok milyen hatással vannak az organoidokban a tau-tangulák kialakulására, és hogy a tangulák gátolhatják-e a vírusoknak az idegsejtekben való terjedését. Moir 2019 decemberében rövid betegség után meghalt, de Tanzi azt mondja, hogy csoportja továbbra is folytatja ezt a munkát.
Az eddigi proof-of-concept kísérleteinek eredménye szerinte az, hogy “ha amiloid-β-t képezel, jobban túléled a fertőzést”. De elismeri, hogy a tényleges bizonyíték – látni, hogy a fertőzés elindítja az amiloid kaszkádot, hogy betegséget okozzon – még messze van. “Még nem láttuk a füstölgő pisztolyt”. Azt sem tudja még senki, hogy az amiloid-β antimikrobiális tulajdonságai valóban egy normális fiziológiai folyamat részeként kerülnek-e bevetésre az emberekben, vagy hogy mennyire jelentősek az agy védelmi mechanizmusainak általános palettáján. A fertőzés lehet az egyik módja annak, hogy a ritka genetikai mutációkhoz hasonlóan az Alzheimer-kór gyújtópontjához vezessenek.
Tudatában annak, hogy bármi is legyen az, ami a betegség kialakulásakor a gyufát eltalálja, az illető halálakor már nem feltétlenül lesz jelen, Tanzi laboratóriuma olyan technikákat fejleszt ki, amelyekkel izolálni és elemezni lehet az egyes plakkokat, hogy kiderüljön, a mikrobák nyomai megrekedtek-e bennük. Ez egyfajta régészeti ásatás, mondja.
Támogató tanulmányok
Tanzi munkáját még nem reprodukálták függetlenül, de más kísérletek közvetett támogatást nyújtottak az antimikrobiális védelem hipotézisének. A kaliforniai Dél-San Franciscóban működő Genentech biotechnológiai cég tudósai például kimutatták, hogy a különböző immunsejtekben kifejeződő PILRA nevű gén mutációja összefügg az Alzheimer-kór csökkent kockázatával8. A gén egy olyan fehérjét állít elő, amely segíti a herpesz és más vírusok bejutását az idegsejtekbe, és a kutatók szerint a mutáció megakadályozhatja ezt a bejutást.
A legérdekesebb pedig az, hogy a New York-i Memorial Sloan Kettering Rákközpontban dolgozó Yue-Ming Li kémiai biológus laboratóriumának 2020-as publikációja9 olyan mechanizmust mutat be, amely összekapcsolhatja a neuroinflammációt az amiloid-β termelődésével. Li csoportja azt találta, hogy az IFITM3 nevű fehérje bekapcsol, amikor a vírusok bejutnak az agyba. A fehérje az egyik amiloidképző enzimhez, a γ-szekretázhoz kötődik, és növeli az amiloidtermelést.
Li és csapata agybankokból származó mintákat vizsgált, és azt találták, hogy az IFITM3 gén expressziója az életkor előrehaladtával emelkedett. Az Alzheimer-kórban szenvedő emberek agyában is magasabb volt, mint a kontrollcsoportokéban. Mi több, tenyésztett agysejtekkel végzett kísérletek során azt találták, hogy egy gyulladásfokozó molekula, az interferon nevű citokin mind az IFITM3, mind az amiloid-β szintjét növelte (emberi agymintákban is, ahol több IFITM3-at találtak, ott több interferont is találtak). Mindez azt sugallja, mondják, hogy a fehérje közvetítőként működhet a gyulladás és az amiloidképző folyamat között.
Li most azt vizsgálja, hogy az IFITM3 lehet-e olyan biomarker, amely segíthet annak eldöntésében, hogy mely betegeket lehet bevonni a gyulladáscsökkentő terápiák vagy a γ-szekretáz ellen ható gyógyszerek klinikai vizsgálataiba. Azt is vizsgálja, hogy a fehérje hasznos célpontja lehet-e a gyógyszerfejlesztésnek.
Az eredmények “nagy előrelépést jelentenek” – mondja de Strooper -, mert feltárják azt a fajta kaszkádot, amely számos komplex betegséget, köztük a rákot is jellemzi. A folyamatot “vagy a családi Alzheimer-kórt okozó mutációk indíthatják el, amelyek több amiloidot eredményeznek, ami gyulladást okoz, vagy egy fertőzés, amely gyulladáshoz vezet, ami az amiloid peptidek túltermelését eredményezi” – mondja.
Ha ez igaz – mondja -, annak fontos következményei lennének az Alzheimer-kór kezelésére, mert az amiloid-β termelésének blokkolása azt jelentheti, hogy a fertőzések hirtelen nagyobb veszélyt jelentenek az agyra. “De ez teljesen spekulatív, és attól függ, hogy az amiloid-β milyen fontosnak bizonyulhat az agy globális védelmi vonalában.”
Egy részük még mindig szkeptikus abban, hogy a fertőzéseknek jelentős szerepük van az Alzheimer-kórban. John Hardy, a University College London idegtudósa, aki de Strooperrel és másokkal megosztva kapta a 2018-as Brain-díjat az Alzheimer-kórral kapcsolatos munkájáért, azt mondja, “5 fontot tennék rá, de 500 fontot nem”, hogy az antimikrobiális védelem elméletének igaza lesz. “De nem hiszem, hogy ez bizonyítható lenne, és nem hiszem, hogy a genetikán túl sok magyarázatra szorulna még az Alzheimer-kór” – mondja. Tara Spires-Jones, a brit Edinburgh-i Egyetem idegkutatója pedig azt mondja, hogy bár az eddigi adatok lehetővé teszik, hogy a fertőzés az Alzheimer-kór egyes eseteiben gyulladást keltve vetíti el a magokat, az öregedés normális folyamata is magyarázatot adhat. Az öregedés – mutat rá – az Alzheimer-kór kialakulásának legnagyobb kockázati tényezője. “Személyes véleményem szerint az öregedéssel együtt járó általános gyulladás az agyban valószínűbb, hogy ez az ok.”
A megfelelő modellek birtokában azonban egyes tudósok szerint a fertőzéselmélet bizonyítható lenne, még ha nehéz is lenne kimutatni, hogy az Alzheimer-kór esetek mekkora hányadát váltotta ki egy mikroba. Jacobson el van ragadtatva az új lehetőségektől, és reméli, hogy egy marmosett-modell kifejlesztésével tesztelheti a fertőzéselméletet, mivel ez a kis főemlős sokkal pontosabban utánozza az emberi Alzheimer-kór patológiáját, mint más modellek. Tanzi azt tervezi, hogy olyan egeret használ, amelynek amiloid génjeit emberi megfelelőikre cserélték, és amely így normális fiziológiás szinten fejezi ki az emberi amiloid-β-et. Egy másik fontos lépés az lesz, hogy független laboratóriumok megismétlik a meglévő eredményeket.
A Norins-díjra eddig 40 pályázó küldte be munkáját, abban a reményben, hogy márciusban, a verseny eredményhirdetésekor elnyerheti a pénzdíjat. Norins tisztában van a feladat nagyságával. Szerinte annak bizonyítása, hogy egy baktérium okozza az Alzheimer-kórt, “a legnehezebb bizonyíték lesz”.