Varhavuodet
Pachulia aloitti koripallon pelaamisen varhain Georgiassa. Hän oli noin 6 jalkaa 8 tuumaa (2,03 metriä) 13-vuotiaana. Turkkilainen ammattilaisjoukkue Ülkerspor scouttasi ja värväsi hänet teini-ikäisenä. Hänestä tuli nuorena Georgian juniorikoripallomaajoukkueen jäsen, joka johti sitä eri turnauksissa.
NBA
Kun hän kunnostautui Ülkersporissa, Pachulia varattiin toisella kierroksella Orlando Magicin toimesta vuoden 2003 NBA-draftissa. Kun Charlotte Bobcats oli valinnut hänet vuoden 2004 laajennusdraftissa, hänet kaupattiin Milwaukee Bucksiin, jossa hän pelasi kauden 2004-05 ajan. Bucksissa Pachulia teki keskimäärin 6,2 pistettä ja 5,1 levypalloa ottelua kohden.
Pachulia allekirjoitti sopimuksen Atlanta Hawksin kanssa välikaudella 2005 ja hänestä tuli Hawksin aloittava sentteri, jolloin hän teki kaudella 2005-06 keskimäärin 11,7 pistettä ja 7,9 levypalloa ottelua kohden. Hän aloitti kaudella 2006-07 aloittavana sentterinä, mutta tuli myöhemmin penkiltä. Suhteellisen tuntemattoman Pachulian ja Celtics-tähti Kevin Garnettin välinen riita kentällä sai erään kirjoittajan nimeämään Pachulian ”Balboaksi” Rocky-elokuvasarjan päähenkilön mukaan. Pachulia allekirjoitti uudelleen Hawksin kanssa 13. heinäkuuta 2009 ja teki monivuotisen sopimuksen.
NBA:n työsulun aikana vuonna 2011 Pachulia teki sopimuksen Turkin koripalloliigan Galatasarayn kanssa. Myöhemmin hän palasi Hawksiin joulukuussa 2011.
17. heinäkuuta 2013 Pachulia teki sopimuksen Milwaukee Bucksin kanssa. Maaliskuun 20. päivänä 2015 hän kirjautti 22 pistettä ja 21 levypalloa 129-127 jatkoaikatappiossa Brooklyn Netsille. Hänen 21 levypalloonsa sisältyi 18 hyökkäyslevypalloa, mikä merkitsi NBA-kauden ennätystä ja Bucksin franchise-ennätystä.
9. heinäkuuta 2015 Pachulia vaihdettiin Dallas Mavericksiin vaihdossa tulevaan toisen kierroksen varausvuoroon. Hän debytoi Mavericksissa joukkueen kauden avausottelussa Phoenix Sunsia vastaan 28. lokakuuta kirjaamalla tupla-tuplan 10 pisteellä ja 10 levypallolla 111-95-voitossa. Joulukuun 26. päivänä hän kirjautti kauden 16. tupla-tuplansa 17 pisteellä ja 12 levypallolla Chicago Bullsia vastaan, mikä ylitti hänen kauden 2014-15 kokonaistuloksensa. Tammikuun 12. päivänä 2016 hän kirjasi kauden 20. tupla-tuplansa ja uransa 100. tupla-tuplan 14 pisteellä ja 12 levypallollaan 110-107-tappiossa jatkoajalla Cleveland Cavaliersia vastaan. Myöhemmin samassa kuussa hän tuli 14 227 äänen päähän siitä, että tyrmäisi San Antonio Spursin pienen hyökkääjän Kawhi Leonardin ja sai lähtöpaikan lännen All-Star-joukkueeseen NBA:n All-Star-peliin 2016. Helmikuun 3. päivänä 2016 hän kirjautti 10 pistettä ja 15 levypalloa Miami Heatia vastaan uransa 22. tupla-tuplan kauden aikana. Hänen edellinen ennätyksensä oli 21 tupla-tuplaa, joka oli tehty Atlantassa kaudella 2005-06.
12. heinäkuuta 2016 Pachulia teki sopimuksen Golden State Warriorsin kanssa. 22. joulukuuta 2016 hän pelasi kauden parhaan ottelunsa 15 pisteellä ja 14 levypallolla 117-101-voitossa Brooklyn Netsistä. Pachulia auttoi Warriorsia päättämään runkosarjan 2016-17 67 voittoon. Läntisen konferenssin finaalien 1. pelissä Spursia vastaan hänellä oli surullisen kuuluisa closeout-jalan liukastuminen Kawhi Leonardiin, mikä sulki Leonardin pois pelistä loppusarjan ajaksi ja lopetti tehokkaasti San Antonion kauden. Vaikka Pachulia kiisti, että hänen tarkoituksenaan oli vahingoittaa Leonardia, yleisö ja media tituleerasivat hänet välittömästi roistoksi. Warriors voitti vuoden 2017 NBA-mestaruuden voitettuaan Cavaliersin 4-1 NBA-finaaleissa. Pachulia teki Georgian historiaa, kun hänestä tuli ensimmäinen maan pelaaja, joka on voittanut NBA-mestaruuden. Warriors päätti pudotuspelit 16-1-ennätyksellä, joka on NBA:n historian paras postseason-voittoprosentti.
Pachulia teki 25. heinäkuuta 2017 uuden sopimuksen Warriorsin kanssa. Joulukuun 30. päivänä 2017 hän teki kauden parhaan pistemääränsä 17 pistettä sekä kahdeksan levypalloa ja kuusi syöttöä 141-128-voitossa Memphis Grizzliesia vastaan.
Pelissä Thunderia vastaan helmikuun 25. päivänä 2018 Pachulia aiheutti jälleen ristiriitoja, kun hän kaatui Russell Westbrookin polven päälle erään pelin jälkeen. Westbrook totesi pelin jälkeisessä haastattelussa uskovansa, että Pachulian putoaminen oli tahallista tarkoituksenaan loukata Pachulian polvi. Joukkuetoveri Kevin Durant puolusti myöhemmin Pachuliaa todeten, että hän oli sotkeutunut Nick Youngin kanssa jalkoihinsa välikohtauksessa, mutta Pachulia sai kritiikkiä monilta pelaajilta, valmentajilta ja asiantuntijoilta, kuten Paul Georgelta, Kyrie Irvingiltä ja Gregg Popovichilta, jotka kuvailivat välikohtausta jälleen yhdeksi Pachulian uran kiistanalaisen likaisten pelien pitkässä listassa. NBA ilmoitti virallisesti, etteivät he ota Pachuliaa kuriin tapauksen vuoksi. Kesäkuussa 2018 Pachulia voitti toisen peräkkäisen mestaruutensa Warriorsin jäsenenä, kun he voittivat Cavaliersin neljän ottelun loppuottelussa.
15. heinäkuuta 2018 Pachulia allekirjoitti sopimuksen Detroit Pistonsin kanssa.
29. elokuuta 2019 Pachulia lopetti pelaamisen ja liittyi uudelleen Warriorsin rintamamiestoimiston konsulttina koripallo-osastolla.
Pachulia lopetti pelaamisen ja liittyi uudelleen Warriorsin koripallo-osastolle.