Keskustelu
Tapauksessa kuvataan parasetamolin ja varfariinin välistä haitallista yhteisvaikutusta, joka johti mahdollisesti hengenvaaralliseen verenvuotoon potilaalla, joka tarvitsi antikoagulaatiota mekaanisen läpän vuoksi. Varfariini on lääkitys, joka vaatii huolellista seurantaa ja titrausta, koska sen vaikutuksiin vaikuttavat yksilölliset geneettiset tekijät, fysiologiset ja ikään liittyvät muutokset sekä farmakodynaamiset ja farmakokineettiset yhteisvaikutukset ruoan ja lääkkeiden kanssa.1 Vaikka parasetamoli voi aiheuttaa yhteisvaikutuksia varfariinin kanssa, näitä kahta lääkettä määrätään yleisesti yhdessä.2-4 Yleisesti suositellaan, että varfariinia käyttävät potilaat välttävät ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä lisääntyneen verenvuotoriskin vuoksi, jolloin parasetamoli jää ainoaksi analgeettiseksi tai antipyreettiseksi vaihtoehdoksi.1 Yhdysvaltalaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 134 833 varfariinia käyttävää potilasta, todettiin, että 18,5 prosentille näistä potilaista oli määrätty myös parasetamolia, vaikka todellinen prosenttiosuus on todennäköisesti korkeampi, kun otetaan huomioon se, että tutkimuksessa ei ollut mukana tiskiltä saatua parasetamolia.5 Tapaus-verrokkitutkimus, johon osallistui 93 potilasta, osoitti, että parasetamoli oli merkittävä riskitekijä liialliselle varfariini-antikoagulaatiolle, sillä riski saada INR-arvo yli 6,0 oli jopa kymmenkertainen.6 Seitsemän satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen järjestelmällisessä katsauksessa ja meta-analyysissä tarkasteltiin INR-arvon maksimimuutoksen keskiarvojen eroja verrattaessa parasetamolia (1.3-4 g/d) ja lumelääkettä K-vitamiiniantagonisteja käyttävillä potilailla todettiin, että parasetamoli aiheutti annoksesta riippuvan INR-arvon nousun 0,17 grammaa kohti päivässä, ja keskimääräinen INR-arvon nousu oli 0,62.2 Varfariinin ja parasetamolin samanaikaisen käytön kesto vaihteli 10 päivästä 6 viikkoon.2 Tärkeää on, että tutkimuksissa potilaat poistettiin turvallisuussyistä, jos heidän INR-arvonsa poikkesi liian kauas tavoitteesta (esim. > 3,3 tai 3,5), mikä aliarvioi INR-arvon nousun vakavuutta, jos parasetamolin käyttöä olisi jatkettu.2
Asetamoli ei häiritse varfariinin metaboliaa tai puhdistumaa, vaan se pikemminkin johtaa farmakodynaamiseen interaktioon, jossa yhteisvaikutus vaikuttaa yhteisvaikutuksena synergisesti koagulaatioon ja INR-arvon kohoamiseen (kuva 1). Mekanismi johtuu parasetamolin metaboliitin N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiinin (NAPQI) hapettavista vaikutuksista K-vitamiinikierron useisiin vaiheisiin.3,4 NAPQI, reaktiivinen välituote, joka on vastuussa maksavauriosta parasetamolin myrkyllisyydessä, metaboloituu parasetamolista sytokromi P450:n (CYP) isomuodon 2E1 avulla. NAPQI detoksifioidaan normaalisti glutationin avulla kysteiini- ja merkaptuurihappokonjugaateiksi.7 NAPQI voi kertyä useista eri syistä, kuten glutationin ehtymisestä, asetaminofeenin liiallisesta määrästä tai CYP2E1:n induktiosta (esim, NAPQI häiritsee K-vitamiinin kiertoa estämällä K-vitamiinista riippuvaista karboksylaasia ja K-vitamiinin epoksidireduktaasia hapettamalla sulfhydryyliryhmiä ja kysteiiniryhmiä ja hapettaa K-vitamiinin hydrokinonia (K-vitamiinin pelkistynyttä muotoa), jolloin K-vitamiinista riippuvaisen karboksylaasin käytettävissä oleva substraatti vähenee. Nämä NAPQI:n ja varfariinin yhteisvaikutukset aiheuttavat K-vitamiinista riippuvaisten aktivoituneiden hyytymistekijöiden voimakkaamman ehtymisen, mikä johtaa kohonneeseen INR-arvoon ja verenvuotoriskiin.1,3,4 Yksilölliset geneettiset vaihtelut kaikkien näiden entsyymien aktiivisuudessa kyseenalaistavat varfariinivasteen ennustettavuuden ja alttiuden yhteisvaikutuksille.1